Obesità Genetica | I Geni che Fanno Ingrassare | Come Controllarli

Generalità

Come molte altre malattie, anche l’obesità deriva da una combinazione di fattori genetici e ambientali.

Tali fattori non agiscono in maniera isolata ma interagiscono tra loro contribuendo al suo sviluppo.

Tra le influenze ambientali responsabili dell’obesità, giocano un ruolo rilevante la dieta (soprattutto il consumo di bevande dolci), il livello di attività fisica, il tempo passato alla televisione e il basso livello socio/economico/culturale.

Dati alla mano, possiamo affermare a grandi linee che i fattori responsabili dell’obesità siano per il 40-50% genetici e per il 50-60% ambientali.

Genetica e rischio di Obesità

Studi su gemelli, famiglie nucleari e famiglie adottive hanno stimato che l’obesità ha una componente ereditaria compresa tra il 35% e il 70% ^{1, 2}.

Secondo un recente studio, la componente genetica è responsabile per il 40-50% della variabilità del peso corporeo nel totale della popolazione ³.

Anche i livelli di grasso corporeo e la loro distribuzione mostrano un pattern simile, con le componenti ereditarie che influiscono dal 30% al 55% ³.

Inoltre, la genetica influenza determinati comportamenti legati all’obesità, come i modelli alimentari e l’esercizio fisico ⁴.

Un aspetto molto importante da considerare è che l’influenza delle componenti genetiche sul peso corporeo e l’adiposità risulta inferiore tra gli individui di peso normale rispetto agli individui obesi. Questo significa che l’obesità ha una componente genetica ben superiore rispetto a quanto stimato analizzando la popolazione generale.

Dati alla mano, il livello di ereditarietà del peso corporeo e dell’adiposità sarebbe quantificabile in ^{5, 6, 7, 8}:

• 30-35% negli individui di peso normale;
• 60-65% per i soggetti obesi di classe I;
• 80% e oltre per gli individui con obesità più grave.

Genetica, Ambiente ed Epigenetica

Quando si parla di cause dell’obesità, va considerato che genetica e ambiente interagiscono fortemente tra loro.

Infatti, nella maggior parte dei casi "sfortunati" i geni dell’obesità svolgono un ruolo più permissivo che causale.

Questo significa che in un ambiente sfavorevole all’accumulo di grasso, i soggetti geneticamente predisposti all’obesità tendono ad avere un peso normale o solo leggermente aumentato.

Al contrario, in un ambiente obesigeno la predisposizione genetica favorisce l’accumulo eccessivo di grasso corporeo.

Le influenze ambientali possono anche accendere o spegnere determinati geni, secondo l’ormai noto fenomeno dell’epigenetica.

Questo significa, ad esempio, che gli eccessi alimentari e l’obesità possono attivare alcuni geni a loro volta implicati in processi biologici che alimentano l’obesità o innescano i suoi effetti negativi sulla salute ⁹.

L’esempio negli Indiani Pima dell’Arizona

I Pima sono un gruppo di nativi americani originari di un territorio che comprende l’attuale Arizona centrale e meridionale.

Questa popolazione risulta geneticamente predisposta all’obesità. Non a caso, l’adozione delle abitudini alimentari statunitensi, in associazione alla sedentarietà, ha portato a tassi di sovrappeso superiori al 60%.

Tuttavia, gli indiani Pima che vivono nelle montagne della Sierra Madre in Messico, seguendo una dieta tradizionale e dedicandosi all’agricoltura, presentano tassi di obesità, diabete e ipercolesterolemia notevolmente inferiori rispetto agli indiani Pima "occidentalizzati" ¹⁰.

Importanza dei primi mesi di vita

Il rischio di obesità mediato dai meccanismi epigenetici viene condizionato soprattutto dallo stato nutrizionale del soggetto in epoca prenatale e nei primi mesi di vita.

In questa fase, l’esposizione a situazioni di eccesso o povertà nutrizionale produce una riprogrammazione dell’espressione genomica. Questo evento darà luogo a un fenotipo diverso da quello a cui la genetica in senso stretto avrebbe dato luogo.

In particolare, gli studi epidemiologici e su modelli animali suggeriscono che il rischio di obesità e ipertensione da adulti è maggiore se ^{11, 12, 13, 14, 15, 16, 17}:

• la madre:
  • è in sovrappeso od obesa durante la gravidanza;
  • è sovranutrita o malnutrita durante la gravidanza:
• il bambino:
  • è esposto a malnutrizione fetale;
  • nasce durante periodi di grave carestia;
  • è pretermine;
  • è macrosomico;
  • cresce in maniera particolarmente rapida durante il primo anno di vita;
  • è allattato con latte artificiale;
  • nasce da parto cesareo.

Tutti questi fattori producono un riarrangiamento dell’epigenoma che condurrà in età adulto-giovanile alla più probabile espressione di un fenotipo obeso, per lo più associato a sindrome metabolica.

Studi sui Gemelli

Gli studi epidemiologici evidenziano come il rischio di obesità nelle famiglie di soggetti obesi sia due volte superiore rispetto alla popolazione generale.

A tal proposito, è lecito chiedersi quanto tale rischio dipenda dalle componenti genetiche e quanto dipenda invece dalle abitudini alimentari e di stile di vita trasmesse dai genitori ai figli.

Una risposta a queste domande proviene dagli studi condotti sui gemelli.

Gemelli omozigoti ed eterozigoti

Ricordiamo brevemente come i gemelli possano essere:

• omozigoti o monozigoti: geneticamente identici e dello stesso sesso;
• dizigoti o eterozigoti: condividono il 50% del loro patrimonio genetico e possono essere dello stesso sesso oppure di sesso diverso.

Se cresciuti all’interno della stessa famiglia, i gemelli condividono tra loro esperienze ambientali generalmente molto simili.

Tale somiglianza, annullando gran parte delle differenze ambientali, fa sì che le analogie nel peso corporeo e nei tassi di grasso corporeo si possano spiegare principalmente nella genetica comune.

Cosa dicono gli studi

Gli studi sui gemelli hanno generalmente osservato la presenza di una maggiore somiglianza tra il peso e il grasso corporeo tra i gemelli monozigoti (circa il 70-80%), rispetto a quelli dizigoti (circa il 40%) ^{18, 19, 20, 21}.

Si è anche visto che l’ereditarietà del BMI non è diversa nei gemelli monozigoti cresciuti insieme o separatamente ²².

In uno studio, sovralimentando un gruppo di coppie di gemelli monozigoti, è stata osservata una buona correlazione nell’entità degli incrementi di peso tra i gemelli delle stesse coppie, con un’ampia variabilità tra le diverse coppie ²³.

Inoltre, gli Autori hanno osservato che all’interno della stessa coppia di gemelli anche la distribuzione del grasso corporeo era molto simile.

Altri studi concettualmente simili hanno osservato che, quando sottoposti a una dieta a bassissimo contenuto calorico, le coppie di gemelli omozigoti mostravano una somiglianza molto forte nella perdita di peso e massa grassa ^{24, 25}.

Tuttavia, si è anche visto che le differenze epigenetiche tra gemelli monozigoti sono quasi nulle nei primi anni di vita ma aumentano man mano che l’età avanza ²⁶. Di pari passo, l’ereditarietà del BMI diminuisce dalla giovane età adulta alla vecchiaia, suggerendo un maggiore contributo dell’influenza ambientale man mano che si invecchia ²⁷.

Tutto ciò suggerire come i fattori ambientali siano in grado di influenzare l’espressone dei geni, inclusi quelli che predispongono o proteggono dall’obesità.

Studi su Famiglie Adottive

La presenza di una forte correlazione tra il peso e il grasso corporeo degli individui adottati con quelli dei loro genitori biologici, suggerisce ancora una volta l’importanza della componente genetica dell’obesità.

Infatti, il fatto che i bambini siano adottati e crescano in famiglie differenti, li espone generalmente a fattori ambientali diversi rispetto a quelli a cui sono esposti i loro genitori biologici, e molto simili a quelli dei loro genitori adottivi.

L’analisi delle relative differenze nel peso e nel grasso corporeo può quindi dare un’idea dell’importanza delle due principali cause dell’obesità (genetiche e ambientali) ²⁸.

In generale, gli studi hanno osservato che i bambini adottivi hanno un peso molto più simile ai loro genitori biologici rispetto a quello dei genitori adottivi (nonostante la differente esposizione ai fattori ambientali).

Inoltre, i gemelli omozigoti, anche se cresciuti in ambienti diversi, mostrano elevati livelli di correlazione nel peso. Tutto ciò rafforza l’importanza della componente genetica dell’obesità.

Geni legati all’obesità

Negli ultimi anni sono stati identificati numerosi geni coinvolti nell’insorgenza dell’obesità ^{28, 29} e l’importanza di alcuni di questi è stata confermata nei topi geneticamente modificati.

Attualmente si stima che i geni associati all’obesità siano circa 250 ³⁰.

Tra questi, il gene FTO sul cromosoma 16 è il più importante e comporta il rischio più elevato di obesità ^{31, 32, 33, 34}.

Non sappiamo ancora esattamente come il gene FTO contribuisca all’obesità, ma sembra interferire con gli "ormoni della fame", influenzare altri geni legati al peso e aumentare l’appetito ^{36, 40, 41, 38}.

Obesità monogenica e Poligenica

In base al contributo genetico, l’obesità può essere classificata in tre categorie.

• obesità sindromica: caratterizzata da obesità associata a ritardo dello sviluppo o dismorfismi. Esempi includono le sindromi di Prader-Willi, WAGR, SIM1, Bardet-Biedl, X fragile e Cohen.
• Obesità monogenica: rappresenta il risultato di varianti patogene in singoli geni.
• Obesità poligenica: è favorita da molte varianti in diversi geni che interagiscono con i fattori ambientali.

Nella maggior parte dei casi, la componente genetica dell’obesità coinvolge svariati geni. Si parla pertanto di obesità poligenica (o comune), che rappresenta appunto il risultato di centinaia di polimorfismi, ciascuno dei quali dà un minimo contributo all’aumento di peso.

Come spiegato, gli effetti dei polimorfismi genetici sul peso e sul grasso corporeo sono minimi nelle persone magre e di peso normale, ma maggiori e deleteri negli individui con predisposizione all’obesità ⁴².

L’obesità monogenica è invece rara, a esordio precoce e tendenzialmente grave. Comporta delezioni cromosomiche piccole o grandi, o difetti di un singolo gene.

Sono almeno 16 i geni che, se singolarmente interessati, possono indurre obesità monogenica. In genere, la loro alterazione compromette la via di segnalazione leptina-melanocortina ed è accompagnata da disturbi endocrini e iperfagia ^{3, 43, 44}.

Tra tutti, il deficit di MC4R è il disturbo da obesità monogenico più comune ^{45, 46}.

Come i Geni influenzano l’obesità

Nel complesso, le cause genetiche dell’obesità possono avere ripercussioni in quattro grandi aree:

1. assunzione di cibo;
2. sintesi di cellule adipose e accumulo di grasso;
3. termogenesi e dispendio energetico basale e postprandiale;
4. attività fisica spontanea.

Oltre a favorire l’obesità, queste variazioni aumentano direttamente o indirettamente anche il rischio di resistenza all’insulina, dislipidemia, infiammazione, ipertensione e deposizione di grasso ectopico, soprattutto nel fegato ³³.

Assunzione di cibo

Alcune persone pensano che i problemi di peso siano il risultato di una scarsa forza di volontà nel controllare l’assunzione di cibo.

La genetica dell’obesità ci informa tuttavia che alcuni individui possono essere più predisposti di altri a cedere alle tentazioni alimentari. Questo a causa di alterazioni su base genetica nei percorsi di ricompensa, fame e sazietà all’interno del sistema nervoso centrale.

Il sistema nervoso centrale (SNC) e le vie neuronali che controllano gli aspetti edonistici dell’assunzione di cibo sono infatti emersi come i principali fattori che determinano il peso corporeo, sia per l’obesità monogenica che per quella poligenica ⁴⁷.

In questo caso, le anomalie sfavorevoli coinvolgono i geni che codificano per proteine e ormoni che regolano l’assunzione di cibo (o per i loro recettori), come ad esempio:

• l’α-MSH (ormone melanotropo derivato dalla proopiomelanocortina [POMC], che segnala attraverso il recettore della melanocortina-4 [MC4R]): prodotto dall’ipofisi, questo peptide anoressigeno riduce l’assunzione di cibo e aumenta il dispendio energetico;
• la leptina: prodotta dagli adipociti, innesca segnali di sazietà;
• la grelina: prodotta dallo stomaco e dall’intestino in condizioni di digiuno, stimola l’assunzione di cibo;
• il neuropeptide y: prodotto soprattutto dal cervello, stimola l’assunzione di cibo, con un effetto preferenziale sull’assunzione di carboidrati.

È probabile che i difetti a questo livello prevalgano nei fenotipi di obesità associati a iperfagia.

Tali pazienti possono perdere peso facilmente in risposta alla restrizione energetica e possono trarre maggiori benefici dagli agenti farmacologici e dalle strategie nutrizionali che sopprimono l’appetito.

Accumulo di Grasso

Tra le cause dell’obesità poligenica a livello degli adipociti (cellule del tessuto adiposo) vi possono essere alterazioni di geni che regolano:

• la differenziazione dei preadipociti (ad es. il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma [PPAR γ]), favorendo la sintesi di nuove cellule adipose oppure ostacolandola (in quest’ultimo caso gli adipociti accumulano talmente tanto grasso da soffrire di ipossia ed entrare in uno stato infiammatorio cronico associato a resistenza all’insulina e altre complicanze dell’obesità);
• la sintesi dei trigliceridi (ad es. la diacilglicerolo aciltransferasi [DGAT1]), che può favorire la sintesi di grassi ad esempio dai carboidrati;
• il potenziale lipolitico (ad es. recettori beta-adrenergici e perilipina), che determina la capacità di mobilitare e successivamente "bruciare" i grassi contenuti nel tessuto adiposo.

Queste alterazioni possono influenzare la predisposizione all’aumento di peso in assenza di iperfagia significativa.

Metabolismo

Le alterazioni genetiche che predispongono all’obesità possono avere effetti anche a livello metabolico.

Ad esempio, possono interessare ^{49, 34, 50, 33}:

• la biogenesi mitocondriale, ovvero la sintesi di nuovi mitocondri (cruciale per la capacità lipolitica, ovvero di "bruciare" grassi a scopo energetico);
• la termogenesi adattativa, ovvero la capacità di dissipare l’energia immagazzinata nei grassi in calore; ben nota in tal senso è l’azione delle proteine disaccopianti UCP2 e UCP3 presenti nel tessuto adiposo bruno;
• l’espressione di recettori beta-3 adrenergici (ADRB3), che stimolano la lipolisi nel tessuto adiposo e aumentano la termogenesi (produzione di calore) nel muscolo scheletrico.

Cosa Fare

I geni non sono il destino!

A parte rari casi di obesità sindromica o monogenica, infatti, nella stragrande maggioranza dei casi i geni sfavorevoli predispongono all’obesità ma non condannano a essa.

Questo significa che, anche in presenza di una genetica sfavorevole, l’obesità rimane evitabile migliorando lo stile di vita e le decisioni quotidiane riguardanti l’alimentazione, l’esercizio fisico e altre variabili legate allo stile di vita.

Alcuni esempi per capire:

• è stato dimostrato che l’attività fisica può moderare o eliminare l’aumento di peso tra i portatori del gene di rischio più comune per l’obesità (FTO) ^{51, 52};
• l’attività fisica può anche innescare cambiamenti epigenetici favorevoli al mantenimento di un peso sano, portando ad esempio a livelli di metilazione di alcuni geni sovrapponibili a quelli degli individui magri ^{53, 54, 55};
• tra i soggetti con un rischio genetico più elevato di obesità, gli individui che adottano comportamenti alimentari di “restrizione cognitiva” mostrano un peso inferiore (la restrizione cognitiva si basa sull’adozione di una serie di regole per controllare la quantità e la qualità del cibo ingerito) ⁵⁶;
• l’uso di probiotici, prebiotici e trapianto fecale può ripristinare la flora intestinale e causare modifiche epigenetiche positive nei pazienti obesi ⁵⁷;
• un ambiente infantile sano, caratterizzato da un maggiore apporto di fibre e meno tempo trascorso davanti agli schermi, può compensare almeno in parte la predisposizione genetica all’obesità durante l’infanzia e l’adolescenza ⁵⁸.