BRAC1, BRAC2 e Rischio di Cancro | Cosa Sapere, Cosa Fare

Cosa Sono, a Cosa Servono

BRCA1 e BRCA2 sono due proteine prodotte dall’organismo umano, conosciute anche come proteine di suscettibilità al cancro al seno.

La loro funzione biologica consiste nell’agire da soppressori tumorali (oncosoppressori). Svolgono infatti un ruolo chiave nella riparazione dei danni al DNA, che possono essere causati da stress ossidativo, radiazioni o esposizione a sostanze chimiche. Inoltre, partecipano al controllo del ciclo di crescita e divisione cellulare, e regolano l’espressione di molti altri geni.

BRCA1 e BRCA2 vengono sintetizzate sulla base delle istruzioni contenute negli omonimi geni. Particolari mutazioni che interessano questi geni possono portare a una sintesi anomala di queste proteine, compromettendone la funzione.

Alcune mutazioni sfavorevoli di BRCA1 e BRCA2 sono correlate a un’aumentata probabilità di sviluppare diversi tipi di neoplasie epiteliali, in particolare il cancro al seno e alle ovaie, ma anche al pancreas, alla prostata, al colon e vari altri tipi ^{1, 2}.

Quanto sono comuni

I fattori genetici o ereditari (incluse le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2) sono responsabili di circa il 5-10% dei casi di cancro al seno in generale ³.

Si stima che una persona su 300-800 sia portatrice di mutazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 correlate a un maggior rischio di tumori al seno e all’ovaio ⁴. L’incidenza di queste mutazioni è però maggiore in alcune popolazioni, tra cui:

• gli ebrei ashkenaziti,
• i pazienti maschi che sviluppano il cancro al seno,
• i pazienti di età inferiore ai 30 anni che sviluppano il cancro al seno.

Le mutazioni sfavorevoli tendono infatti a essere trasmesse tra membri della famiglia discendenti dallo stesso lignaggio genetico per via autosomica dominante.

• Le mutazioni di BRCA1 sono presenti in circa il 7% delle famiglie con tumori mammari multipli e in circa il 40% delle famiglie con tumore ovarico e mammario ⁵.
• Le mutazioni di BRCA2 sono presenti nel 20% delle famiglie ad alto rischio di tumore ovarico e mammario, ma in meno del 3% delle donne con tumore mammario a esordio precoce ⁵.

In Italia, le mutazioni sfavorevoli di BRCA1 e BRCA2 sono ritenute responsabili di circa il 3% di tutti i tumori al seno ⁶.

Fattori di rischio

Le probabilità di essere portatori di mutazioni sfavorevoli di BRCA1 e BRCA2 sono elevate in caso di ⁵:

• storia personale di cancro al seno con età di insorgenza inferiore o uguale a 50 anni;
• tumore triplo negativo alla mammella (una forma aggressiva di cancro al seno che non presenta i recettori per estrogeni, progesterone e HER2) ed età inferiore o uguale a 60 anni;
• due o più tumori mammari primari (sia asincroni, sincroni, bilaterali o multicentrici) in un singolo membro della famiglia;
• cancro al seno maschile;
• portatore di mutazione noto nella famiglia;
• eredità ebraica ashkenazita e cancro al seno a qualsiasi età;
• parente di primo o secondo grado con età di insorgenza del cancro al seno inferiore o uguale a 50 anni;
• due o più parenti dalla stessa parte della famiglia con cancro al seno e/o al pancreas;
• anamnesi familiare o personale di cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario .

Conseguenze

Indicativamente, mentre una donna su otto (12,5%) sviluppa un cancro al seno nel corso della vita, avere una mutazione sfavorevole di BRCA1 aumenta questo rischio al 20% a 40 anni di età, al 51% a 50 anni e all’84% dopo i 70 anni. Nelle persone con una variante BRCA2 mutata, tale rischio sale invece al 28% a 50 anni e all’85% dopo i 70 anni ^{7, 8}. Si tratta chiaramente di dati indicativi e le percentuali di rischio stimate possono variare leggermente in base alla fonte e agli studi consultati ⁵. I dati riportati in tabella, ad esempio, fanno riferimento a statistiche leggermente differenti.

I pazienti con mutazione BRCA1 e BRCA2 hanno anche una sopravvivenza specifica per cancro tendenzialmente peggiore rispetto ai pazienti BRCA-negativi. Inoltre, i portatori di BRCA1 hanno una sopravvivenza complessiva peggiore rispetto ai "pazienti BRCA2" ¹². Infatti, le mutazioni BRCA1 causano tumori al seno più aggressivi, che di solito vengono rilevati in stadi avanzati e non rispondono alla terapia ormonale perché mancano dei recettori per gli estrogeni e il progesterone (sono tripli negativi). Al contrario, quelli causati dalle mutazioni BRCA2 sono più simili ai tumori non ereditari e di solito esprimono i recettori per gli estrogeni ^{13, 14}.

Le mutazioni BRCA sono anche associate a tumori della prostata più aggressivi e ad esordio precoce con una prognosi peggiore ^{15, 16}.

Ereditarietà

Le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 possono essere ereditate da un genitore o insorgere spontaneamente.

Nel primo caso, le mutazioni sfavorevoli sono tipicamente ereditate per via autosomica dominante (basta una copia di un gene mutato); questo significa che se un genitore su due è portatore della mutazione, la prole avrà il 50% di probabilità di ereditare tale mutazione.

Cosa fare

Se dall’anamnesi medica emerge un’elevata incidenza familiare di tumori al seno, alle ovaie, alle tube o di altro tipo, specie in giovane età (inferiore a 45-50 anni), o altri fattori di rischio suggestivi, è possibile indirizzare il paziente a un test genetico per i tumori ereditari.

Tale esame può includere test per i soli BRCA o per diverse altre mutazioni correlate ad altri tumori ereditari ¹⁷.

In caso di mutazioni BRCA note, è obbligatorio un livello di monitoraggio particolarmente attento ed eventuali interventi preventivi.

La diagnosi precoce inizia con la consapevolezza del seno e l’autopalpazione a partire dai 18 anni, da affiancare a un esame clinico del seno (come la risonanza magnetica mammaria con mezzo di contrasto) annuale o semestrale a partire dai 25 anni. Tuttavia, considerato il rischio elevato e l’assenza di benefici evidenti nell’aumentare la sopravvivenza, può essere necessario un intervento medico a scopo profilattico ¹⁷.

Il trattamento preventivo delle pazienti con mutazioni sfavorevoli dei geni BRCA1 e BRCA2 può includere la chemioprevenzione con tamoxifene, un’ovariectomia profilattica bilaterale e/o una mastectomia profilattica bilaterale (cioè l’asportazione del seno e delle ovaie). La mastectomia profilattica bilaterale, ad esempio, riduce il rischio di sviluppare un cancro al seno dal 90% al 95% ¹⁸.

Tra i casi noti, l’attrice Angelina Jolie ha dichiarato pubblicamente di essersi sottoposta all’asportazione chirurgica di entrambi i seni ¹⁹. Le ragioni di questa scelta furono dettate dai risultati di un test genetico, secondo i quali risultava portatrice di particolari mutazioni del gene BRCA1. La madre di Angelina Jolie era morta di cancro al seno all’età di 56 anni e i dottori avevano prospettato all’Attrice un rischio di circa l’87% (ovvero sette volte superiore al rischio medio di una donna) di sviluppare la stessa malattia nel corso della sua vita ²⁰.

Stile di vita

Il 30-50% di tutti i casi di cancro potrebbe essere prevenuto tramite cambiamenti nello stile di vita, come mangiare più frutta, verdura e cereali integrali, mangiare meno carne rossa lavorata, essere fisicamente attivi, mantenere un peso corporeo normale ed evitare tabacco e alcol ²¹.

Queste regole valgono anche per i soggetti con una genetica sfavorevole; pertanto, uno stile di vita sano può diminuire sensibilmente il rischio di cancro nelle persone portatrici di mutazioni sfavorevoli dei geni BRCA1 e BRCA2.

Tra gli alimenti potenzialmente utili si ricordano le fonti alimentari di fitoestrogeni, quercetina, altri flavonoidi e glucosinolati, come tè verde, cipolle, bacche, mele, soia e derivati (es. tofu, natto, tempeh), semi di lino, verdure a foglia verde e verdure crocifere (come broccoli, cavoli, cavolfiori, cavoli ricci e cavoletti di Bruxelles) ^{22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33}.

Tra le abitudini dannose, che aumentano il rischio di cancro in soggetti con o senza mutazioni sfavorevoli di BRCA1 e BRCA2, ricordiamo l’assunzione di alcol (soprattutto per il cancro al seno) ^{34, 35}, il fumo di sigaretta ^{36, 37, 38, 39, 40}, la sedentarietà e l’obesità ^{41, 42, 43, 44, 45}, il lavoro a turni e in generale un sonno insufficiente ⁴⁶, la carenza di vitamina D, l’evitamento del sole ^{47, 48, 491, 50, 51, 52}, e l’esposizione professionale a sostanze chimiche tossiche come composti organici volatili e sottoprodotti della combustione di carburante (ad es. idrocarburi policiclici aromatici) ^{53, 54, 55, 56}.