Incretine | Cosa Sono | Funzioni, Farmaci, Ruolo nel Diabete

Cosa sono

Le incretine sono ormoni intestinali di natura peptidica.

Vengono secreti in risposta all’ingestione di nutrienti e stimolano il rilascio di insulina dal pancreas favorendo il controllo della glicemia ^{1, 2}.

Negli esseri umani, i principali ormoni incretinici sono:

• GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente);
• GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone).

Le concentrazioni di incretine nel sangue sono basse a digiuno, ma aumentano rapidamente dopo l’ingestione di cibo.

A tal proposito, è stato dimostrato che non solo i carboidrati, ma anche grassi e proteine stimolano la secrezione di questi ormoni.

Sintesi di Incretine

• Il GIP viene prodotto nelle cellule K, situate prevalentemente nei tratti iniziali dell’intestino tenue, soprattutto nel duodeno.
• Il GLP-1 viene prodotto dalle cellule L, situate più distalmente nei tratti finali dell’intestino tenue (principalmente nell’ileo) e nel colon ³.
• Ad ogni modo, entrambi i tipi di cellule (L e K) possono essere trovati in tutto l’intestino e vi sono prove dell’esistenza di una popolazione di cellule in cui sono co-localizzati sia GLP-1 che GIP ⁴.

Molti fattori (nutrienti, stimoli nervosi, ormoni e persino farmaci) possono influenzare le risposte delle cellule K e L, attraverso meccanismi diretti e indiretti.

Tuttavia nell’uomo la stimolazione diretta di queste cellule da parte dei nutrienti ingeriti sembra essere il principale fattore che determina la secrezione di incretine.

Effetto incretina

Il cosiddetto effetto incretina è quel fenomeno per cui il glucosio provoca una risposta insulinica molto maggiore quando viene ingerito per via orale rispetto a quando viene infuso per via endovenosa (a dosi calibrate per produrre un analogo aumento della glicemia).

Ciò è spiegato dal fatto che il glucosio orale, ma non quello endovenoso, stimola il rilascio degli ormoni incretinici, che poi aumentano la secrezione di insulina stimolata dal glucosio.

A seconda dell’entità dello stimolo, l’effetto incretinico può rappresentare fino al 70% della secrezione di insulina indotta dal glucosio negli esseri umani sani ⁵.

In altre parole, circa il 60-70% della secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas è controllata dalle incretine GIP e GLP-1 ².

Funzioni – A Cosa Servono

Il ruolo convenzionalmente assegnato alle incretine è quello di aumentare la secrezione di insulina in risposta all’assunzione di nutrienti (soprattutto carboidrati, ma anche proteine e lipidi).

Tuttavia, sia il GLP-1 che il GIP hanno molteplici altre azioni in grado di influenzare i livelli di glucosio nel sangue.

Inoltre, sta diventando sempre più chiaro che le incretine esercitano una serie di ulteriori effetti, come azioni cardioprotettive e neuroprotettive potenzialmente benefiche.

Ad esempio, il GLP-1 riduce lo svuotamento gastrico, l’appetito e l’assunzione di cibo, favorendo la perdita di peso a lungo termine ⁶. Poiché la secrezione di GLP-1 sembra essere compromessa nei soggetti obesi, ciò potrebbe indicare un ruolo di questa incretina nella fisiopatologia dell’obesità.

I recettori del GLP-1 si trovano anche in tutto il sistema cardiovascolare e si stanno accumulando dati che suggeriscono che sia il GLP-1 esogeno che quello endogeno possono essere cardioprotettivi e avere azioni cardiovascolari benefiche ^{7, 8}.

Esistono anche prove che il GLP-1 può esercitare effetti neuroprotettivi ⁹. Inoltre, i dati provenienti da studi su animali suggeriscono che il GLP-1 potrebbe avere il potenziale per migliorare la neuropatia periferica ^{10, 11, 12}.

Effetti extrapancreatici di GLP-1
Sistema digerente	Ridotto svuotamento gastrico Ridotta motilità intestinale
Fegato	Aumentata captazione di glucosio Ridotta produzione di glucosio
Grasso / Muscolo	Aumentata captazione di glucosio Aumentata glicogenosintesi Aumentata lipogenesi
Sistema cardiovascolare	Aumentata Frequenza cardiaca e Pressione Arteriosa Aumentata vasodilatazione endotelio dipendente
Polmoni	Aumento surfactante Aumentata vasodilatazione arteriosa
Sistema nervoso	Ridotto appetito / aumentata sazietà Aumentata proliferazione delle cellule neuronali

Incretine e Salute

Diabete

Gli studi hanno dimostrato che i livelli e le azioni delle incretine possono essere perturbati in diversi stati patologici, soprattutto nel diabete.

In particolare, nei soggetti con diabete di tipo 2 l’effetto incretinico è scarso o non è più presente ^{13, 14}:

• i livelli di GIP sono normali o anche leggermente aumentati, ma la sua attività è minima;
• i livelli di GLP-1 sono ridotti ma la sua azione non è compromessa.

Sembra comunque improbabile che questa compromissione dell’effetto incretinico sia la causa del diabete di tipo 2.

Le alterazioni nella secrezione e/o nell’azione degli ormoni incretinici sembrano infatti avvenire secondariamente allo sviluppo della resistenza all’insulina, dell’intolleranza al glucosio e/o dell’aumento del peso corporeo.

Pertanto, sebbene le alterazioni delle incretine possano contribuire al deterioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici, verosimilmente non ne sono la causa ma una conseguenza.

Fortunatamente, la stimolazione farmacologica dei recettori del GLP-1 permette di ripristinare un adeguato stimolo insulinico, riducendo significativamente il glucosio plasmatico e migliorando il controllo glicemico.

Più in generale, un ottimale controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 porta a miglioramenti (anche se non alla normalizzazione) nella capacità di GLP-1 e GIP di aumentare la secrezione di insulina ¹⁵.

Obesità

È stato riportato che l’effetto incretinico è ridotto nei soggetti obesi con normale tolleranza al glucosio ^{16, 17}.

Tuttavia, non è chiaro se ciò sia dovuto alla ridotta secrezione degli ormoni incretinici e/o al deterioramento della loro azione.

Ad esempio, dopo un pasto misto e l’ingestione di glucosio, la secrezione di GLP-1, ma non di GIP, è risultata inferiore nei soggetti obesi rispetto ai soggetti magri ¹⁸.

Esistono anche prove di un legame tra peso corporeo e GLP-1, in particolare di una relazione inversa tra peso corporeo e livelli di GLP-1 ^{18, 19, 16, 20}.

Inoltre, i ridotti livelli di GLP-1 nei soggetti obesi subiscono un parziale recupero verso la normalità in seguito alla perdita di peso ²¹.

Farmaci Cortisonici

In soggetti sani, è stato segnalato un effetto incretinico compromesso dopo un trattamento a breve termine (12 giorni) con glucocorticoidi; questo può contribuire alla ridotta tolleranza al glucosio e alla resistenza all’insulina che si osservano tipicamente durante le terapie con farmaci cortisonici ²².

Farmaci mimetici delle incretine

I tentativi di manipolazione farmacologica delle molecole GLP-1 e DPP-4 sono stati aree di immenso interesse di ricerca negli ultimi 3-4 decenni.

Tale ricerca ha portato allo sviluppo di farmaci che hanno rivoluzionato la moderna gestione del diabete mellito di tipo 2, soprattutto nei soggetti in sovrappeso e obesi.

Questi farmaci sono stati ben accettati da pazienti, medici e diabetologi ²³, grazie a:

• un effetto significativo sulla riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c),
• effetti favorevoli sul peso corporeo soprattutto nei diabetici di tipo 2 obesi,
• un rischio relativamente basso di ipoglicemia e gravi effetti collaterali (tuttavia, gli effetti a lungo termine di questi farmaci sul rischio di pancreatite e sul rischio di cancro necessitano ancora di un attento monitoraggio ^{24, 25}).

Ricordiamo brevemente come, una volta secreta, l’incretina GLP-1 venga rapidamente degradata dall’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4). Pertanto:

• da un lato sono state tentate alterazioni nella struttura molecolare del GLP-1 che rendessero la molecola più resistente alla degradazione;
• dall’altro sono stati sviluppati inibitori dell’enzima DPP-4.

I farmaci per potenziare le incretine si dividono quindi in due categorie

• Analoghi del GLP-1 e agonisti del recettore GLP-1:
  • A breve durata d’azione: exenatide, lixisenatide;
  • A lunga durata d’azione: liraglutide, albiglutide, dulaglutide, exenatide-LAR;
• Inibitori DDP-4, come sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, anagliptin.

Analoghi del GLP-1

Grazie alla struttura simile al GLP-1, questi farmaci (somministrati per via iniettiva nel sottocute) sono in grado di stimolare il suo recettore (GLP-1RA) ^{26, 27}.

L’Exenatide è stata la prima di queste molecole ad aver ottenuto l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 2005 ²⁸.

In generale, rispetto agli inibitori del DPP-4 (che sono assunti per via orale) questi farmaci hanno:

• lo svantaggio di richiedere la somministrazione sottocutanea e di produrre effetti collaterali a livello gastrointestinale;
• il vantaggio di una maggiore efficacia nel migliorare il controllo glicemico e di prodourre effetti positivi nella riduzione del peso corporeo e della pressione arteriosa.

La seguente tabella riporta una breve panoramica di questi farmaci ²⁹.

Farmaco

Emivita plasmatica	Dosaggio	Riduzione dell’HbA1c	Riduzione di peso	Osservazioni	Altre caratteristiche
Exenatide	3-4 ore	5-10 mcg due volte al giorno sc, 60 minuti prima del pasto	0,68%-0,99%	0,56-1,24kg	Nausea, diarrea, mal di testa, pancreatite, nodulo/reazione nel sito di iniezione, formazione di anticorpi anti-exenatide	Non raccomandato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min
Exenatide ER	2 sett	2 mg sc una volta alla settimana	0,99%	1,24 chilogrammi	Nausea, diarrea, vomito, pancreatite, nodulo/reazione nel sito di iniezione	Iniezione in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti
Liraglutide	13:00	0,6-1,8 mg sc una volta al giorno	1,01%-1,18%	2,1-2,5 kg	Nausea, diarrea, mal di testa, pancreatite, reazione nel sito di iniezione, formazione di anticorpi anti-liraglutide e nasofaringite	Conservare in frigorifero
						Iniezione in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti
Lixisenatide	3 ore	20 mcg, una volta al giorno sc	0,90%	3,62 chilogrammi	Nausea, diarrea, vomito, pancreatite
Albiglutide	5 D	30-50 mg sc una volta alla settimana	0,55%-0,9%	1,21 chilogrammi	Infezione delle vie respiratorie superiori, diarrea, reazione al sito di iniezione, ipersensibilità, pancreatite	Somministrare lo stesso giorno della settimana
Dulaglutide	4 giorni	0,75-1,5 mg sc una volta alla settimana	0,99%-1,3%	–	Nausea, diarrea, vomito, aumento dei livelli di amilasi e lipasi, dolore addominale, reazione nel sito di iniezione, ipersensibilità e pancreatite

Inibitori DDP-4

Il GLP-1 nativo ha un’emivita biologica molto breve (solo 1-2 minuti), essendo rapidamente degradato dall’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) ^{30, 31}.

La scoperta che il DPP-4 ha un ruolo chiave nella degradazione del GLP-1 ha portato allo sviluppo di inibitori del DPP-4 come agenti terapeutici nella gestione del diabete di tipo 2 ^{32, 33}.

Questi farmaci aumentano le concentrazioni di GLP-1 e GIP secrete a livello endogeno inibendo la biodegradazione delle incretine da parte dell’enzima DPP-4 e potenziandone quindi l’azione.

La seguente tabella riporta una breve panoramica di questi farmaci ²⁹.

Farmaco	Emivita plasmatica	Dose	Riduzione dell’HbA1c	Effetti collaterali	Osservazioni
Sitagliptin	12,4 ore	100 mg PO al giorno	0,94%	Nasofaringite, diarrea, mal di testa, costipazione, edema, ipersensibilità, pancreatite, aumento degli enzimi epatici	Usare con cautela in caso di insufficienza renale, epatica o cardiaca
Vildagliptin	90 minuti – tramite eliminazione terminale	50-100 mg/giorno PO	0,5%-1%	Mal di testa, nasofaringite, tosse, stitichezza, vertigini e aumento della sudorazione
Saxagliptin	2,5 ore	2,5-5 mg PO al giorno	0,8%	Infezioni urinarie e delle vie respiratorie superiori, cefalea, edema, rash purpurico, ipersensibilità, pancreatite e angioedema	Riduzione della dose con inibitori del CYP450 3A4/5
Linagliptin	12 ore	5 mg PO al giorno	0,6%-0,8%	Nasofaringite, dislipidemia, pancreatite
Teneligliptin	24,2 ore	20-40 mg PO al giorno	0,78%	Stipsi, prolungamento dell’intervallo QT, ipoglicemia e aumento dell’alanina aminotransferasi e delle γ-glutamiltransferasi
Alogliptin	21 ore	25 mg PO al giorno	0,6%	Ipoglicemia, nasofaringite, mal di testa e pancreatite	Monitorare le transaminasi e fermarsi se elevate
Anagliptin	4.37 ore – tramite eliminazione terminale	100 mg PO al giorno	0,85%	Non disponibile