INDICE ARTICOLO
Che Cos’è
L’epigenetica studia i cambiamenti ereditari nell’espressione genica che – a differenza delle mutazioni – non dipendono da cambiamenti nella sequenza del DNA.
Questa scienza si basa sul presupposto che intensi stimoli ambientali (ad es. dieta e attività fisica) siano in grado di attivare o spegnere determinati geni.
I cambiamenti epigenetici sono reversibili e non modificano la sequenza del DNA 1.
Una volta acquisite, le modifiche epigenetiche vengono trasmesse alle cellule figlie e in alcuni casi possono diventare ereditarie (cioè essere trasmesse alle future generazioni).
Le modifiche epigenetiche si basano su dei cambiamenti chimici che, pur non alterando la sequenza genomica, sono in grado di "accendere o spengere" determinati geni.
Per capire Meglio…
Per capire meglio il concetto, immaginiamo un libro (DNA) che viene stampato in maniera identica in tutte le sue copie.
Nonostante le parole siano sempre le stesse, ogni singolo lettore può interpretare i testi in modo leggermente diverso (pensiamo ad esempio ai modi in cui la Bibbia viene interpretata da diversi gruppi religiosi).
Allo stesso modo, l’epigenetica consente interpretazioni diverse di un modello fisso (DNA e codice genetico), determinando risposte biologiche diverse.
A volte, le differenti interpretazioni di un libro vengono tramandate con il racconto di generazione in generazione. Allo stesso modo, le modifiche epigenetiche possono diventare ereditarie.
L’eredità epigenetica transgenerazionale è la trasmissione di marcatori epigenetici da un organismo all’altro (cioè da genitore a figlio). Questo evento influenza i tratti della prole senza alterare la struttura primaria del DNA.
Epigenetica ed Evoluzione
Perché le giraffe hanno il collo lungo?
Nell’Ottocento, per rispondere a questa domanda, Charles Darwin e Jean-Baptiste Lamarck svilupparono due diverse teorie.
Lamarck (teoria dei caratteri acquisiti) sosteneva che le giraffe hanno sviluppato un collo così lungo sforzandosi di arrivare alle foglie più alte. Secondo questa teoria, l’uso e il disuso di determinate funzioni corporee porta a specifici adattamenti, che vengono passati alla prole di generazione in generazione.
La teoria evoluzionistica di Darwin (teoria dei caratteri ereditari) sostiene invece che la prima giraffa con un collo lungo sarebbe nata "per caso", a causa di una mutazione genetica casuale. Trattandosi di una caratteristica favorevole, il vantaggio evolutivo del collo più lungo sarebbe stato trasmesso per selezione naturale alle generazioni successive.
Nel corso dei millenni, i continui adattamenti (Lamarck) o nuove mutazioni casuali favorevoli (Darwin) avrebbero via via allungato il collo della giraffa fino alle dimensioni attuali.
Per lungo tempo, la teoria di Lamarck è stata ritenuta infondata, ma grazie all’epigenetica è stata recentemente rivalutata. Infatti, le caratteristiche epigenetiche acquisite dall’individuo in risposta agli stimoli ambientali possono essere almeno in parte trasmesse ai figli.
Pertanto, l’ereditarietà epigenetica potrebbe aver avuto un ruolo fondamentale nell’evoluzione delle specie, spiegando gli adattamenti che si sono verificati troppo rapidamente per essere spiegati con il darwinismo.
Esempi
I geni maggiormente suscettibili alle modifiche epigenetiche sono coinvolti soprattutto in processi biologici come:
- Risposta allo stress
- Danno del DNA
- Risposta infiammatoria
- Stress ossidativo
- Metabolismo energetico
- Turnover proteico
Alcune di queste modificazioni epigenetiche possono essere influenzate dall’ambiente (ad esempio nutrizione, infezioni, agenti chimici, farmaci, citochine ed ormoni) 1, 2.
Importanza degli Stimoli Ambientali
Stimoli ambientali come la dieta, lo stress e l’attività fisica possono influenzare l’epigenoma 1, 2.
Ad esempio, pratiche di meditazione consapevole possono avere un impatto positivo sui geni associati all’infiammazione e al dolore. Altre ricerche mostrano che l’espressione genica può essere alterata da un sonno insufficiente, ma anche da fumo, stress psicologico e carestie 12, 13.
Uno studio su 40 coppie di gemelli identici, di età compresa tra 3 e 74 anni, ha osservato un epigenoma molto simile tra le coppie gemelle più giovani e tra quelle che condividevano stili di vita simili e trascorrevano molti anni insieme.
Al contrario, all’aumentare dell’età, si sono osservate differenze epigenetiche significative, che erano più ampie anche tra i gemelli con stili di vita diversi e che avevano trascorso meno tempo insieme 1.
Vita Uterina
Nella fase uterina, l’essere umano è particolarmente sensibile ai cambiamenti epigenetici 1.
In effetti, agenti teratogeni come il fumo di sigaretta e l’alcol, e nutrienti specifici come l’acido folico, hanno dimostrato di indurre cambiamenti epigenetici in utero 1, 2.
Nel 2005 venne condotto uno studio su un gruppo di ratte gravide esposte a livelli relativamente alti di due tossine.
Tale intervento ha portato alla nascita di cuccioli maschi infertili. Sebbene questi cuccioli non siano mai stati esposti alle due tossine, è stato osservato che in tutte e 4 le generazioni successive gli effetti negativi delle tossine erano mantenuti in circa il 90% dei maschi 1.
Nell’inverno 1944-1945, l’Olanda venne colpita da una grave carestia, con importanti conseguenze sanitarie.
In quel periodo, le donne gravide che hanno patito la fame hanno dato alla luce figli sottopeso e con alte probabilità di sviluppare problemi cardio-vascolari e psichiatrici; alcuni di questi effetti negativi sono stati mantenuti fino a due generazioni 1.
Dieta
Una dieta eccessivamente calorica (soprattutto se ricca di zuccheri raffinati e grassi) favorisce l’attivazione di alcuni fattori di trascrizione (es. NFkB), che stimolano l’espressione di geni responsabili della produzione di sostanze infiammatorie 12.
Al contrario, la restrizione calorica ha dimostrato in diversi modelli di prolungare la durata della vita, con un effetto antinfiammatorio basato sull’inibizione di geni critici 12, 12.
Allo stesso modo, i composti fenolici (abbondanti negli alimenti vegetali) hanno la capacità di modulare l’espressione genica attraverso meccanismi epigenetici 12.
Un esempio lampante degli effetti delle diete precoci sull’epigenetica può essere trovato nelle api mellifere.
L’ape operaia sterile si differenzia dalla regina fertile a causa della diversa dieta larvale, che induce cambiamenti epigenetici nei modelli di metilazione del DNA.
Le larve destinate a diventare regine vengono infatti nutrite esclusivamente con pappa reale, che contiene ingredienti epigeneticamente attivi che alterano l’espressione di geni chiave. In questo modo, l’ape regina raggiunge dimensioni corporee circa doppie e una longevità 12 volte superiore rispetto alle altre api 12.
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Attività Fisica
Un’attività fisica regolare può aiutare a migliorare la salute generale. Un corpus sempre più nutrito di prove dimostra che questi adattamenti possono provocare o sono mediati da modificazioni epigenetiche 12.
L’esercizio fisico può ad esempio avere un effetto sul miglioramento della sensibilità all’insulina, attraverso modifiche epigenetiche nei geni relativi alla rigenerazione muscolare, alla biosintesi mitocondriale, alla regolazione dell’energia e alle vie di segnalazione del calcio.
È stato anche proposto un adattamento fisiologico muscolare e metabolico associato a modifiche epigenetiche, che interessano geni coinvolti nel metabolismo del glucosio e dei lipidi 12.
Fumo
Anche il fumo può provocare cambiamenti epigenetici.
Ad esempio, in alcune parti del gene AHRR, i fumatori tendono ad avere una minore metilazione del DNA rispetto ai non fumatori. La differenza è maggiore per i forti fumatori e per i fumatori a lungo termine.
Dopo aver smesso di fumare, gli ex fumatori possono iniziare ad avere una maggiore metilazione del DNA in questo gene 12.
Infezioni
Il Mycobacterium tuberculosis causa una grave infezione respiratoria chiamata tubercolosi.
Questa infezione può causare modifiche agli istoni in alcune cellule immunitarie, che provocano la disattivazione del gene IL-12B.
La disattivazione del gene IL-12B indebolisce il sistema immunitario e migliora la sopravvivenza del Mycobacterium tuberculosis 12.
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Epigenetica e Cancro
Gli errori nel processo epigenetico, come l’attivazione o il silenziamento del gene sbagliato, possono portare ad attività genica anormale, causando malattie.
È stato riscontrato che condizioni quali tumori, disturbi metabolici e disturbi degenerativi sono tutte correlate a errori epigenetici 1.
Tra tutte le ricerche sull’epigenetica condotte finora, la malattia più ampiamente studiata è il cancro e le prove che collegano i processi epigenetici al cancro stanno diventando “estremamente convincenti”.
Il cancro può infatti essere l’espressione di processi epigenetici sfavorevoli, che portano all’espressione di geni pro-proliferativi e anti-apoptotici, e al silenziamento di geni oncosoppressori 1.
Implicazioni diagnostiche e terapeutiche
La comprensione dei meccanismi epigenetici alla base dello sviluppo del cancro permetterà di sviluppare test diagnostici trattamenti adeguati.
Ad esempio, i tumori del colon-retto hanno aumentato la metilazione del gene SEPT9. Alcuni test epigenetici commerciali per il cancro del colon-retto esaminano i livelli di metilazione del DNA nel gene SEPT9. Se utilizzati con altri test di screening, questi test epigenetici possono aiutare a identificare il cancro in anticipo 1.
La FDA ha già approvato alcuni farmaci che prendono di mira i regolatori epigenetici per il trattamento di vari tumori, tra cui azacitidina e decitabina per la sindrome mielodisplastica, panobinostat per il mieloma multiplo e romidepsina per il linfoma cutaneo a cellule T 1.
È probabile che altri farmaci vengano approvati nei prossimi anni.
Meccanismi Epigenetici
Un Breve Ripasso
Per capire l’epigenetica, è necessario rispolverare alcuni concetti base.
Il cosiddetto DNA (acido desossiribonucleico) contiene le informazioni genetiche necessarie alla cellula per riprodursi.
Il DNA è racchiuso nel nucleo delle cellule, dov’è raggruppato in strutture chiamate cromosomi.
Ciascuno cromosoma contiene informazioni genetiche specifiche, che custodisce sotto forma di geni.
Un singolo gene corrisponde a un determinato tratto ereditario di DNA e regola la sintesi di determinate proteine.
Oltre ad avere un ruolo strutturale, le proteine rappresentano i principali regolatori degli organismi viventi e sono in grado di ricoprire molteplici funzioni. Agiscono infatti come catalizzatori biologici, regolando e favorendo le migliaia di reazioni biochimiche che hanno luogo all’interno delle cellule.
Per indurre la sintesi di proteine, il DNA contenuto nei geni dev’essere trascritto in RNA, che esce dal nucleo e viene letto dai ribosomi.
Sono quindi i ribosomi a sintetizzare le proteine codificate dall’RNA.
Meccanismi Epigenetici
I meccanismi epigenetici primari includono la metilazione del DNA, la modifica covalente dell’istone (riarrangiamento strutturale della cromatina) e gli RNA non codificanti (cioè i miRNA) 1, 2.
Queste modificazioni agiscono sulla capacità del DNA di passare dalla forma condensata a quella "rilassata", determinando quindi la possibilità o meno di essere trascritto.
Metilazione
Il processo epigenetico più noto è la metilazione/demetilazione del DNA.
Questo evento biologico consiste nell’aggiunta o rimozione di un gruppo metile (CH3) in regioni promotrici della trascrizione genica.
La metilazione di queste regioni riduce l’interazione tra il DNA e i fattori di trascrizione, inibendo l’espressione genica.
La metilazione del DNA è una modifica epigenetica in cui gruppi metilici vengono aggiunti alla molecola di DNA. In genere, la metilazione “disattiva” i geni, mentre la demetilazione li attiva.
In definitiva, la metilazione del DNA all’interno delle regioni del promotore provoca il silenziamento genico. Pertanto, se il DNA viene metilato i corrispondenti geni si disattivano.
Modifica della cromatina
La cromatina è una massa compatta e intricata di filamenti di DNA lunghi e sottili, che si trova nel nucleo.
All’interno dei filamenti che compongono la cromatina, il DNA si trova avvolto intorno a proteine chiamate istoni.
Quando la cellula si riproduce, la cromatina si scompatta e cambia forma, assumendo un aspetto più ordinato.
Il maggiore o minore livello di impacchettamento del DNA controlla i livelli di trascrizione genica. Il DNA avvolto strettamente intorno agli istoni non è infatti accessibile alle proteine che “leggono” il gene.
La cromatina di un cromosoma esiste sia come eucromatina aperta (o sciolta), trascrizionalmente attiva, che come eterocromatina densa (o chiusa), trascrizionalmente inattiva 4.
Le modifiche epigenetiche portano ad alterazioni chimiche degli istoni (ad es. mediante acetilazione) che possono influenzare lo "stato di apertura" della cromatina.
- Favorendo l’apertura di un tratto specifico, lo stimolo epigenetico facilita l’espressione di un gene, consentendo ai fattori di trascrizione e agli enzimi di interagire con il DNA.
- Stimolandone invece la chiusura, lo stimolo epigenetico sopprime l’espressione genica impedendo l’inizio della trascrizione.
RNA non codificante
Un RNA non codificante (ncRNA) è una molecola di RNA funzionale che viene trascritta ma non tradotta in proteine dai ribosomi.
Una volta considerate "rifiuti del genoma", recenti intuizioni suggeriscono che le molecole di ncRNA hanno un ruolo cruciale nell’espressione epigenetica.
Pur non codificando per una proteina, hanno infatti funzioni regolative sui geni. In particolare, gli RNA non codificanti parteciperebbero alla metilazione del DNA e alle modifiche dell’istone descritte nei precedenti capitoli 1.
