Ossalacetato | Cos’è, A Cosa Serve | Benefici come Integratore

Che Cos’è

L’ossalacetato è un composto organico, cruciale nei metabolismi energetici che avvengono continuamente nell’organismo.

Oltre a partecipare alla sintesi di energia, interviene nell’eliminazione dei rifiuti dall’organismo e nella sintesi di acidi grassi e amminoacidi.

Aumentando la disponibilità di NAD+ ed energia cellulare, l’integrazione di ossalacetato potrebbe promuovere la longevità e un invecchiamento sano. Per questo motivo, la sua somministrazione esogena sta attirando l’attenzione degli scienziati.

Tuttavia, nonostante le prime evidenze nei vermi, mancano adeguate conferme nei mammiferi e negli esseri umani.

Va anche detto che gli integratori orali di ossalacetato sono altamente instabili e potrebbero non essere ben assorbiti.

A Cosa Serve

Funzioni Biologiche

Ciclo di Krebs

Il ciclo dell’acido citrico, altrimenti noto come ciclo di Krebs (o ciclo dell’acido tricarbossilico), si svolge nei mitocondri e rappresenta uno dei principali mezzi di produzione di energia della cellula ^{1, 2}.

L’ossalacetato è un importante intermedio del ciclo di Krebs e come tale partecipa al metabolismo e alla produzione di energia.

All’interno di questo ciclo, l’ossalacetato si lega all’acetil-CoA per sintetizzare il citrato, che viene poi consumato nel mitocondrio nella via ossidativa terminale.

Sintesi di Corpi Chetonici

L’ossalacetato viene prodotto soprattutto dalla carbossilazione dell’acido piruvico, che rappresenta il prodotto terminale della glicolisi. L’acetil-CoA deriva invece dalla beta-ossidazione degli acidi grassi.

Pertanto, in carenza di glucosio, avremo una ridotta sintesi di piruvato e conseguentemente di ossalacetato. D’altro canto, l’aumentata ossidazione di grassi a scopo energetico genererà grandi quantità di acetil-CoA.

A causa della ridotta disponibilità di ossalacetato (che si riduce ulteriormente per la sua utilizzazione nella gluconeogenesi), una parte consistente dell’aceti-CoA non potrà essere incanalata nel ciclo di Krebs.

In simili circostanze, l’eccesso di acetil CoA viene assorbito dal fegato, che lo trasforma in corpi chetonici (acetoacetato, β-idrossibutirrato e acetone).

A loro volta, i corpi chetonici possono essere usati come carburante energetico alternativo da muscoli, cervello e cuore.

Altre funzioni

Come intermedio metabolico, l’ossalacetato partecipa anche:

• alla gluconeogenesi, che sintetizza glucosio a partire da substrati non glucidici, come alcuni amminoacidi, acido lattico e glicerolo;
• al ciclo dell’urea, fondamentale per allontanare le scorie azotate dall’organismo, che vengono incorporate nella molecola atossica dell’urea per essere espulse con le urine;
• alla sintesi degli aminoacidi e degli acidi grassi.

Uso come Integratore

I ricercatori stanno cercando di capire se gli integratori di ossalacetato possano avere dei benefici per la salute umana.

Evidenze preliminari suggeriscono una potenziale utilità nel favorire un invecchiamento sano, aumentare la longevità e i livelli di energia, e ridurre la fatica.

Nel ciclo di Krebs, l’ossalacetato viene prodotto a partire dal malato tramite un enzima (malato deidrogenasi) che consuma NAD+.

Tuttavia, questa reazione può avvenire anche al contrario. Infatti, nel citosol, la riduzione dell’ossalacetato a malato da parte della malato deidrogenasi 1 (MDH1) consuma elettroni NADH per generare NAD+.

A livello meccanicistico, quindi, l’integrazione di ossalacetato potrebbe aumentare la disponibilità di NAD+ ^{3, 4}.

Livelli adeguati di NAD+ possono aumentare la massa mitocondriale e imitare la restrizione calorica, supportando vari meccanismi cellulari legati all’età, come ^{5, 3, 6, 7}:

• la riparazione del DNA danneggiato, grazie allo stimolo sulle proteine enzimatiche PARPs.
• La stimolazione delle attività anti-invecchiamento delle sirtuine, che sembrano migliorare la durata della vita e la salute generale, intervenendo nella regolazione del metabolismo, nella riparazione del DNA, nella risposta allo stress, nel rimodellamento della cromatina e nel ritmo circadiano.

Il NAD+ aiuta quindi a preservare la salute soprattutto in condizioni di stress e sofferenza cellulare.

Negli Alimenti

L’ossalacetato viene prodotto dalle foglie delle piante come intermedio nella sintesi dei carboidrati. Tuttavia, in generale è instabile e si degrada rapidamente, per cui il contributo alimentare è trascurabile ^{8, 9}.

Come spiegato, l’ossalacetato viene continuamente prodotto nell’organismo durante il ciclo di Krebs, a partire dall’acido malico.

Anche quest’ultimo può essere sintetizzato dal corpo umano, ma abbonda anche nella frutta (a cui conferisce un sapore aspro e acidulo).

Non è noto, però, se il consumo di frutti ricchi di acido malico (come mele, uva, mango, arance ecc.) possa aumentare i livelli di ossalacetato nel corpo umano.

Studi e Benefici

Durata della vita

Come spiegato, la somministrazione esogena di ossalacetato può aumentare il rapporto NAD+/NADH, replicando ciò che avviene ad esempio durante la restrizione calorica ^{3, 9}.

L’aumento di tale rapporto può promuovere la longevità ^{10, 11, 12, 13}.

L’ossalacetato potrebbe quindi favorire un invecchiamento sano:

• riducendo la formazione di un composto chiamato metilgliossale, che danneggia le proteine e gli organelli all’interno delle cellule e compromette la guarigione delle ferite ^{14, 3, 15};
• sovraregolando PGC-1alfa, che a sua volta attiva la biogenesi mitocondriale, portando a un aumento della densità dei mitocondri e dei livelli di energia ed efficienza fisica ⁴;
• riducendo l’attivazione di NF-kB (coinvolto nella sintesi di proteine infiammatorie) ⁹;
• agendo come antiossidante e proteggendo dai danni al DNA ^{16, 17, 18}.

Nel Caenorhabditis elegans, una specie di verme spesso utilizzata per studiare l’invecchiamento, la somministrazione di ossalacetato ha aumentato la durata della vita media (13%) e mediana (25%) ³.

Tuttavia, nei topi la somministrazione di concentrazioni variabili di ossalacetato nel cibo (da 0,5 a 3,5 g/kg di peso secco) non è riuscita a influenzare la durata della vita. Per spiegare l’insuccesso, gli Autori hanno fatto notare che l’ossalacetato potrebbe essersi degradato in una certa misura quando mescolato al cibo ⁸.

Salute del Cervello

Un’adeguata disponibilità di ossalacetato nel cervello è importante per mantenere una sintesi ottimale di ATP e la piena efficienza mitocondriale ^{4, 9}.

Supportando il metabolismo energetico cerebrale, la somministrazione di ossalacetato potrebbe quindi avere benefici in presenza di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer ¹⁹.

È stato dimostrato che l’ossalacetato migliora i flussi respiratori e glicolitici in vitro e in vivo nelle cellule neuronali murine ^{9, 4} e umane ¹⁹, oltre a promuovere la rigenerazione tissutale nei topi anziani ²⁰.

Nei ratti con malattia di Alzheimer, l’ossalacetato ha favorito la formazione di nuovi mitocondri, attivato la segnalazione dell’insulina e ridotto l’infiammazione del cervello, oltre a stimolare la nascita di nuovi neuroni ⁹.

In dosi elevate per via endovenosa, ha anche ridotto la morte cellulare e protetto il cervello degli animali sottoposti a trauma cranico ^{21, 22}.

Inoltre, l’ossalacetato può proteggere dall’eccesso di glutammato (un importante neurotrasmettitore, che può tuttavia contribuire al danno cerebrale) ²³. Ad esempio, in uno studio sui ratti, un’iniezione di ossalacetato e dell’enzima GOT umano ha ridotto il glutammato nel sangue e protetto dai danni cerebrali ²⁴.

Se confermata, quest’azione potrebbe rappresentare uno strumento importante nel prevenire i danni da eccesso di glutammato nell’avvelenamento da pesticidi, nei tumori al cervello e negli ictus ischemici ^{24, 25, 26}.

In un piccolo studio clinico, quasi il 40% dei partecipanti che assumevano integratori di ossalacetato ha riscontrato un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson, seppure in modo non grave ²⁷.

Dosi e Modo d’uso

Poiché l’ossalacetato non è approvato per il trattamento di condizioni mediche, non esiste una dose ufficiale.

Le dosi indicative quando viene assunto per via orale sottoforma di integratore possono andare da 100 a 1.000 mg al giorno. Tuttavia, non vi sono prove che simili dosi possano apportare benefici negli esseri umani ^{27, 28}.

Inoltre, permangono dubbi sulla reale biodisponibilità dell’ossalacetato quando assunto per via orale, ad esempio a causa delle difficoltà nell’aumentare i suoi livelli plasmatici ^{19, 27, 28}.

A tal proposito, molti degli studi animali che hanno evidenziato i potenziali benefici per la salute dell’ossalacetato hanno sfruttato la via iniettiva.

L’acido ossalacetico è infatti instabile (soprattutto in soluzione), mentre la sua forma enolica risulta particolarmente stabile. Per questo motivo, come integratore si può trovare nella forma di enolo-ossalacetato anidro ²⁹.

Controindicazioni

Nessuno studio di sicurezza ha indagato gli effetti dell’ossalacetato su bambini, donne incinte o che allattano.

Pertanto, a scopo cautelativo, si consiglia di evitare gli integratori di ossalacetato in caso di gravidanza o allattamento e al di sotto dei 18 anni.

Effetti Collaterali

In un vecchio studio clinico su persone diabetiche che utilizzavano dosi fino a 1.000 mg di ossalacetato di sodio al giorno non sono stati segnalati effetti avversi ³⁰.

In un altro studio su anziani con morbo di Alzheimer, dosi di ossalacetato pari a 500 o 1.000 mg, due volte al giorno per un mese, hanno causato un lieve effetto collaterale gastrointestinale in un massimo di 2 dei 16 individui che hanno ricevuto la dose più alta. L’assunzione dell’integratore con il cibo ha alleviato questo disturbo in un partecipante.

In un piccolo studio clinico sull’ossalacetato e sul morbo di Parkinson, 7 persone su 18 (39%) hanno riferito che i loro sintomi erano peggiorati, rispetto a 1 su 15 (7%) nel gruppo placebo ²⁷.