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Il normale invecchiamento dell’organismo interessa inevitabilmente anche i circa 30 trilioni di cellule che lo costituiscono.
Le cellule invecchiate:
Questa infiammazione cronica sistemica compromette la capacità rigenerativa delle cellule staminali e aumenta di conseguenza il rischio di sviluppare diverse patologie età-correlate.
Con l’invecchiamento, infatti, le cellule senescenti si accumulano in molti tessuti e nei siti di patologia in molteplici malattie croniche.
L’attuale ricerca in ambito anti-aging risulta quindi fortemente orientata verso la scoperta e l’impiego di molecole in grado di eliminare le cellule senescenti (senolitici) o quantomeno di ridurne il fenotipo secretorio (anti-SASP).
La normale senescenza cellulare è correlata a 1:
Questi eventi dipendono soprattutto da fattori interni all’organismo. Tuttavia, possono essere accelerati o rallentati da fattori ambientali (dieta, attività fisica, stress, inquinamento, fumo, esposizione solare ecc.).
SASP è l’acronimo di Senescence-Associated Secretory Phenotype (fenotipo secretorio associato alla senescenza).
Questo fenomeno biologico consiste nella secrezione elevata di fattori pro-infiammatori e pro-ossidanti da parte delle cellule invecchiate, e rappresenta la causa principale dei loro effetti dannosi.
Dal punto di vista biologico, lo SASP dovrebbe fungere da stimolo per prevenire la proliferazione delle cellule danneggiate e sollecitare la loro neutralizzazione immunitaria 2.
Tuttavia, con l’età, l’evolversi disfunzionale del sistema immunitario favorisce l’accumulo di cellule senescenti.
Le cellule senescenti possono rilasciare fattori infiammatori alle cellule sane vicine, causando disfunzione locale e sistemica.
Di fatto, quindi, lo SASP provoca un’infiammazione sterile (in assenza di infezioni) che può anche rafforzare e diffondere la senescenza a livello locale e sistemico 3:
Si è visto ad esempio che il trapianto di un piccolo numero di cellule senescenti attorno alle articolazioni del ginocchio dei topi induce una condizione simile all’osteoporosi osservata negli anziani 4.
Un senolitico (letteralmente "distruttore della senescenza") è una molecola, naturale o sintetica, in grado di indurre selettivamente la morte delle cellule invecchiate (inducendo una "apoptosi selettiva").
Grazie a queste proprietà, i senolitici possono migliorare la salute negli esseri umani ritardando, prevenendo, alleviando o invertendo le malattie legate all’età.
Un concetto simile è quello di “senostatico” o "senomorfo", che indica la capacità di arrestare la senescenza cellulare o cambiare il fenotipo secretorio delle cellule invecchiate.
Altre volte si usa il termine "senoterapico", per indicare la capacità dei senolitici di trattare positivamente le malattie legate all’età.
Gli agenti senolitici possono prendere di mira le cellule senescenti attraverso approcci genetici o farmacologici.
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Studi preclinici condotti sui topi hanno mostrato che i senolitici eliminano le cellule senescenti, con il risultato di ritardare, prevenire o alleviare molteplici condizioni legate all’età e alla senescenza.
Tra le condizioni croniche trattate con successo dall’esaurimento delle cellule senescenti vi sarebbero 1, 5, 6:
Nel complesso, nei topi, la somministrazione di agenti senolitici e l’eliminazione delle cellule senescenti hanno dimostrato di migliorare la funzione fisica e di prolungare la durata della salute e della vita 7, 8.
Considerando gli stimoli pro-ossidanti e pro-infiammatori generati dalle cellule invecchiate, la ricerca sui senolitici si è rivolta verso sostanze naturali con azioni antiossidanti e antinfiammatorie.
Tra queste, si annoverano diversi polifenoli, da sempre studiati come molecole “anti-senescenza”.
La quercetina è un flavonolo (quindi appartiene alla famiglia dei flavonoidi e al più grande gruppo dei polifenoli).
Si trova in molti frutti, verdure, foglie, semi e cereali.
Capperi, cipolle rosse e cavoli sono alimenti comuni ricchi di quercetina.
Ha un sapore amaro e viene usata come ingrediente antiossidante e immunoprotettivo in integratori alimentari, bevande e alimenti.
Il dasatinib è un farmaco usato per trattare alcuni casi di leucemia.
Mentre il dasatinib (D) e la quercetina (Q) da soli non hanno espletato attività senolitiche significative, la loro combinazione (D+Q) si è dimostrata molto attiva in questo senso 9.
L’associazione tra dasatinib e quercetina ha inoltre esteso la durata della salute e della vita nei topi anziani 7, migliorando la funzione cardiovascolare e la resistenza al tapis roulant, riducendo la fragilità, la disfunzione neurologica e la perdita ossea 9.
D+Q ha anche ridotto la calcificazione aortica dei topi aterosclerotici 10, migliorato la funzione polmonare in un modello murino di fibrosi polmonare idiopatica 11, ridotto la steatosi epatica 12 e prevenuto la perdita ossea correlata all’età 13.
In uno studio clinico, soggetti con fibrosi polmonare idiopatica (una malattia mortale causata dalla senescenza cellulare) hanno mostrato un miglioramento significativo della resistenza alla deambulazione, della velocità dell’andatura e di altre prestazioni fisiche.
Tali miglioramenti si sono registrati 5 giorni dopo 9 dosi di dasatinib (100 mg/giorno) e quercetina (1250 mg/giorno) somministrate nell’arco di 3 settimane 14.
In un altro studio, un ciclo breve (3 giorni) di senolitici D + Q (D: 100 mg/giorno; Q: 500 mg due volte al giorno) ha ridotto le cellule senescenti negli esseri umani con diabete mellito controllato e malattia renale cronica (fascia di età 55-79 anni) 15.
La fisetina è un flavonolo strutturalmente e funzionalmente correlato alla quercetina.
Può essere trovata in molte piante, dove funge da colorante giallo/ocra.
Le fonti alimentari di fisetina includono molti frutti e verdure, come fragole, mele, cachi, cipolle e cetrioli 16.
La fisetina ha attività sia senolitica che senomorfica, a seconda del tipo di cellula 17, 18.
Ha dimostrato di prolungare la durata della salute e della vita dei topi e di inverte il danno tissutale quando somministrata ad animali anziani 8.
La fisetina, inoltre, riduce la senescenza nei primati non umani invecchiati e negli espianti di tessuto umano 8.
La luteolina è un altro flavonoide di colore giallo, che si ottiene dalla pianta guaderella (Reseda luteola).
Le fonti alimentari includono sedano, broccoli, carciofi, peperone verde, prezzemolo, timo, dente di leone, perilla, camomilla, carote, olio d’oliva, menta piperita, rosmarino, arance e origano 19, 20.
La curcumina è una sostanza giallo brillante estratta dalle piante della specie Curcuma longa.
Viene usata come spezia, colorante alimentare e integratore ad azione antiossidante e antinfiammatoria.
Recenti screening sui flavonoidi hanno mostrato che fisetina, curcumina e luteolina esibiscono un’attività senoterapeutica più potente della quercetina. Tra questi, la fisetina sembra essere il senolitico più potente 8.
La piperlongumina è un alcaloide che abbonda nel frutto della pianta Piper longum, usato in modo simile al pepe nero come spezia e condimento.
La piperlongumina provoca l’uccisione selettiva delle cellule tumorali inibendo le proteine di risposta allo stress ossidativo, che sono importanti per la sopravvivenza delle cellule tumorali sotto livelli elevati di specie reattive dell’ossigeno (ROS) 21.
Sempre nel corso di studi preliminari, la piperlongumina ha dimostrato di poter uccidere preferenzialmente anche le cellule senescenti 17. Inoltre, diversi suoi derivati esibiscono un potenziale senolitico 22.
La restrizione calorica ha dimostrato di aumentare la durata della salute e della vita, diminuendo l’accumulo di cellule con fenotipo pro-infiammatorio 23.
In genere, questa dieta prevede un taglio delle calorie del 20-40% rispetto al fabbisogno, senza tuttavia causare malnutrizione.
Pertanto, un adulto con un fabbisogno calorico di 2.000 Kcal/die dovrebbe assumere con la dieta tra 1.200 e 1.600 calorie (Kcal) al giorno.
I ricercatori hanno scoperto che le scimmie che hanno seguito una dieta ipocalorica (restrizione del 30% rispetto al fabbisogno) vivevano molto più a lungo di quelle che seguivano una dieta regolare 24.
In uno studio, 6 mesi di restrizione calorica (-25% come obiettivo) hanno ridotto i livelli di insulina a digiuno e la temperatura corporea negli adulti in sovrappeso 25.
Prolungando la restrizione per 24 mesi (-11,9% reale in media), si sono ottenuti miglioramenti nei biomarcatori legati all’invecchiamento senza influire negativamente sugli esiti psicologici o comportamentali 26.
Un altro studio ha indicato che 12 settimane di restrizione calorica hanno migliorato la salute cardiometabolica negli adulti sedentari con obesità e di età maggiore di 65 anni 27.
Sebbene non siano al centro di questa recensione, diversi farmaci senomorfici/senostatici hanno potenziali applicazioni cliniche.
La rapamicina, un immunosoppressore, diminuisce il SASP e mantiene l’arresto del ciclo cellulare ma non uccide le cellule senescenti 28.
Inoltre, la metformina, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2, limita l’attivazione di NF-κB, riducendo così il SASP 29.
La seguente tabella riassume i senoterapici riportati fino alla pubblicazione dello studio (2021) 2.
| I senolitici di prima generazione: scoperta guidata da ipotesi e basata su meccanismi |
|---|
| Agente |
| Dasatinib |
| Quercetina |
| Fistina |
| luteolina |
| Curcumina |
| Analogo della curcumina EF24 |
| Navitoclax (ABT263) |
| A1331852 |
| A1155463 |
| Geldanamicina, tanespimicina, alvespimicina e altri inibitori dell’HSP90 |
| Piperlongumina |
| Peptide correlato a FOXO4 |
| Nutlin3a [sebbene Nutlin3a possa anche causare senescenza] |
| Glicosidi cardiaci come ouabaina, proscillaridina A e digossina |
| Aspirina |
| I senolitici di seconda generazione: metodi tradizionali e altri per la scoperta di farmaci |
| Metodo |
| HTS – Screening ad alta capacità (processo tramite il quale un numero elevato di molecole può essere esaminato, in modo automatizzato, per l’identificazione di un’attività farmacologica) |
| Vaccini |
| Nanoparticelle caricate di tossine lisate preferenzialmente da Sncs |
| Immunomodulatori |
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