INDICE ARTICOLO
Generalità
L’aterosclerosi consiste in un restringimento delle arterie causato dall’accumulo di "placche ricche di lipidi".
Queste placche (chiamate ateromi) aumentano la rigidità dell’arteria, innalzando il rischio di rottura. Inoltre, limitano il flusso di sangue a valle dell’ostruzione e possono esse stesse rompersi generando trombosi locali ed embolie.
Per questo motivo, l’aterosclerosi può portare a problemi di ictus, angina e infarti, demenza, zoppia intermittente, disfunzione erettile e ulteriori problemi di salute.
Non a caso, secondo le statistiche sanitarie globali, la malattia cardiovascolare aterosclerotica rappresenta la principale causa di morte in tutto il mondo e la sua incidenza è in aumento nei paesi in via di sviluppo 1, 2 .
Guarire dall’Aterosclerosi
Importanza della prevenzione
In genere, l’aterosclerosi viene considerata una condizione prevenibile e trattabile, ma non reversibile.
In effetti, alcuni farmaci, interventi chirurgici e cambiamenti nella dieta e nello stile di vita hanno dimostrato di stabilizzare gli ateromi, rallentandone la progressione e/o riducendo il rischio di complicanze.
Detto questo, negli anni si sono via via accumulate prove sulla possibilità di invertire l’aterosclerosi, riducendo la dimensione delle placche aterosclerotiche 3, 4. Rimane tuttavia da chiarire quanto tale possibilità sia ampia e concretizzabile, anche in relazione alle caratteristiche individuali.
Nel frattempo, l’arma migliore rimane la prevenzione, che si basa sul controllo dei fattori di rischio cardiovascolare sin dalle prime fasi della vita 5, 6.
In particolare, il mantenimento di bassi valori di colesterolo LDL ha dimostrato di prevenire in gran parte lo sviluppo dell’aterosclerosi 7, 8, 9.
Inoltre, livelli ottimali di pressione arteriosa, glicemia, indice di massa corporea, nonché modelli alimentari specifici (come la dieta mediterranea), attività fisica e astensione dal fumo sono associati a un rischio sensibilmente inferiore di aterosclerosi e sue complicanze 10.
Quadro Generale
Le prove raccolte da studi sugli animali e sull’uomo hanno chiarito che l’aterosclerosi può essere invertita, perlomeno in una certa misura e/o quando si trova ancora negli stadi iniziali 11.
Al contrario, l’aterosclerosi avanzata (con fibrosi e calcificazioni) potrebbe non essere completamente reversibile con le terapie attualmente disponibili 12.
La migliore possibilità di prevenire e "curare" l’aterosclerosi può verificarsi negli individui giovani, prima che si sviluppi una placca complessa e potenzialmente irreversibile.
Gli studi hanno dimostrato che la progressione dell’aterosclerosi indotta da una dieta ricca di grassi può essere ridotta e invertita (fino alla completa regressione della placca) dopo il passaggio a una dieta normale o attraverso la somministrazione di agenti ipolipemizzanti 13.
Negli esseri umani, la possibilità di regressione degli ateromi venne inizialmente osservata in studi autoptici dopo carestie e in contesti di malattie da deperimento cronico, compreso il cancro 14, 15, 16, 17.
Successivamente, è stata confermata dall’avvento di esami come la coronarografia, l’ecografia intravascolare e altre modalità di imaging non invasive.
Fisiopatologia dell’aterosclerosi
Conoscere il processo che porta alla formazione delle placche aterosclerotiche rappresenta la premessa fondamentale per poterlo arrestare e invertire.
Tale processo coinvolge molteplici elementi, come disturbi lipidici, stress ossidativo, infiammazione locale e alterazioni della parete vascolare.
In breve, l’ipercolesterolemia porta all’accumulo di lipidi all’interno della parete arteriosa. Tale evento è accompagnato dall’afflusso di monociti, che si infiltrano nell’endotelio vasale differenziandosi in macrofagi proinfiammatori.
Questi macrofagi fagocitano le lipoproteine ricche di colesterolo (LDL e VLDL), specialmente quelle piccole, dense e ossidate.
L’accumulo di lipidi nei macrofagi porta alla loro perdita di mobilità, che alimenta l’infiammazione aumentando la sintesi di metalloproteinasi della matrice (MMPs), che a loro volta alterano la struttura della parete vasale facilitando la crescita della placca e/o la sua rottura.
Sul fronte opposto, forti riduzioni del colesterolo plasmatico LDL (e un aumento relativo della frazione HDL) tendono a ridurre il contenuto lipidico della placca aterosclerotica 18.
La regressione della lesione richiede anche l’afflusso di fagociti antiinfiammatori o riparativi, coinvolti nella rimozione dei detriti necrotici della placca e nella guarigione dei tessuti, ad esempio tramite un aumento del deposito collagene nel vaso arterioso.
Per questo motivo, i cardini su cui si basano gli interventi utili per la regressione dell’aterosclerosi includono la drastica riduzione della colesterolemia LDL e il controllo dei processi ossidativi e infiammatori.
Attualmente, i bersagli conosciuti per i farmaci antiaterosclerotici non includono soltanto la riduzione dei lipidi plasmatici, ma anche il controllo dell’infiammazione (che è un mediatore comune di molti fattori di rischio), dello stress ossidativo e dei meccanismi dell’immunità innata e adattativa coinvolti nell’aterosclerosi.
Dieta e Stile di Vita
Alcune prove cliniche sostengono la possibilità che l’aterosclerosi venga invertita, perlomeno parzialmente, da interventi basati sulla dieta e lo stile di vita 3.
Ad esempio, uno stile di vita comprendente una dieta vegetariana a basso contenuto di grassi e ricca di fibre, esercizio aerobico moderato e gestione dello stress (attraverso la meditazione Rajyoga), ha dimostrato di ridurre l’ostruzione arteriosa 19.
Inoltre, una dieta mediterranea ricca di olio d’oliva è stata in grado di ridurre lo spessore delle placche arteriose in pazienti con malattia coronarica 20.
Un altro studio ha esaminato i potenziali benefici di una “modificazione intensiva dello stile di vita”, che includeva la dieta DASH e l’aumento dell’attività fisica. I risultati suggeriscono che questi cambiamenti, se combinati con il trattamento farmacologico tradizionale, possono aiutare a ridurre le placche nelle arterie in maniera superiore al solo trattamento farmacologico 21.
È noto che la perdita di peso previene l’aterosclerosi e probabilmente ne aiuta la regressione negli stadi iniziali 22; tuttavia, la perdita di peso ha avuto effetti poco brillanti sull’inversione dell’aterosclerosi consolidata nelle persone con diabete di tipo 2 23.
Particolare attenzione andrà posta anche nell’evitare alimenti dall’elevato potere infiammatorio, preferendo quelli che contrastano l’infiammazione 24.
Vi sono anche evidenze che un elevato apporto di grassi omega-3 (3-4 g/die) contribuisca a stabilizzare le placche aterosclerotiche vulnerabili, prevenendone la rottura, e a invertire l’aterosclerosi 24a.
Segnaliamo infine il ruolo della vitamina K, in particolare dell’isoforma K2, nel prevenire la calcificazione dei vasi arteriosi 25, 26.
Nel complesso, sembra che l’adozione di un modello alimentare sano possa rallentare, ed eventualmente invertire, il restringimento delle arterie dovuto all’aterosclerosi, in particolare nelle sue fasi iniziali 27. Tali benefici sono potenziati da simultanei cambiamenti dello stile di vita, che incentivino l’esercizio fisico, la gestione dello stress e l’astensione dal fumo.
Farmaci
Dati sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che la riduzione intensiva del colesterolo LDL può far regredire gli stadi iniziali dell’aterosclerosi 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38.
In particolare, più basso è il colesterolo LDL, migliore è il risultato 39.
Ad esempio, studi condotti su statine (es. simvastatina) e inibitori di PCSK9 (come alirocumab ed evolocumab) hanno dimostrato di indurre la regressione delle placche avanzate negli esseri umani 40.
In altri studi, l’aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine ha determinato una regressione significativamente maggiore dell’aterosclerosi rispetto alla sola terapia con statine a dosi elevate 41.
In generale, le linee guida di diverse organizzazioni nazionali raccomandano un colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dl per i soggetti ad alto rischio. Tuttavia, un colesterolo LDL inferiore a 50 mg/dl aumenta le possibilità di regressione dell’aterosclerosi 42, 39. 43.
Tale risultato può essere raggiunto in quasi tutti i pazienti con la combinazione di rosuvastatina (10 mg/die), ezetimibe (10 mg/die) e una dieta a basso contenuto di colesterolo 42.
Indicativamente, la stabilizzazione della placca aterosclerotica avviene entro 30 giorni dall’inizio della terapia antilipidemica, e l’inversione iniziale della placca è dimostrabile entro 1 o 2 anni successivi 44, 4.
Il trattamento ipocolesterolemizzante aggressivo andrebbe inoltre supportato da una terapia antinfiammatoria. Infatti, affinché si abbia la reversione della placca, è necessaria l’infiltrazione e la conversione dei macrofagi da un fenotipo infiammatorio a uno riparativo/anti-infiammatorio 45.
I 2 componenti critici per l’inversione farmacologica dell’aterosclerosi sono la riduzione aggressiva del colesterolo LDL e l’eliminazione delle citochine infiammatorie che alimentano la crescita della placca e la sua eventuale rottura 24.
Come spiegato, l’effetto dei farmaci ipolipemizzanti sull’inversione dell’aterosclerosi può essere maggiore nelle placche NON calcificate 46.
Infatti, nelle fasi più avanzate può verificarsi una regressione della placca, ma la funzione vascolare rimane anormale e la placca persiste 47, 29.
Un intervento farmacologico precoce e aggressivo potrebbe quindi massimizzare le possibilità di "cura" dell’aterosclerosi.
Va anche detto che i benefici in termini di riduzione delle complicanze correlate all’aterosclerosi possono essere maggiori rispetto a quanto ci si può aspettare in base all’entità di riduzione della lesione 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55.
Questo significa che, aldilà delle effettive riduzioni delle placche ateromasiche (che possono essere anche modeste), il beneficio degli interventi farmacologici nella riduzione delle complicanze dell’aterosclerosi risulta comunque elevato 56.
Questo può dipendere dalla stabilizzazione dell’ateroma ad alto rischio di rottura (ricco di lipidi e a calotta sottile). A tal proposito, ricordiamo che la debolezza della placca è considerata più pericolosa del grado di occlusione nel determinare il rischio di eventi cardiovascolari avversi 57.
