Metalloproteasi | Funzioni, Invecchiamento, Malattie 11 Dic 2021 | In X115

Cosa Sono

Le metalloproteinasi della matrice (chiamate anche matrixine, metalloproteasi o MMPs) sono una famiglia di enzimi proteolitici.

Questi enzimi sono normalmente presenti negli individui sani e il loro compito è di attaccare e degradare i componenti della matrice extracellulare.

In questo modo, le metalloproteinasi partecipano ai processi di riparazione e rinnovo dei tessuti.

Oltre a queste classiche funzioni, tutti i membri della famiglia delle metalloproteinasi sono stati collegati allo sviluppo della malattia, in particolare alle metastasi del cancro, all’infiammazione cronica e al conseguente danno tissutale, nonché a disturbi neurologici 1.

Le MMPs attaccano substrati diversi, ma condividono caratteristiche strutturali simili, a cominciare dal sito attivo zinco-dipendente, con tre residui di istidina legati allo zinco catalitico.

A Cosa Servono

La classica funzione fisiologica delle metalloproteinasi è la modulazione e regolazione del ricambio della matrice extracellulare (ECM), mediante degradazione delle proteine che la compongono (come collagene, proteoglicani e fibronectina).

Durante quest’azione proteolitica, le metalloproteinasi liberano anche proteine biologicamente attive (come citochine, fattori di crescita e chemochine) dalle loro proforme ancorate alla membrana.

La matrice extracellulare è una rete di macromolecole, composta da collagene, enzimi e proteine, che promuovono un supporto strutturale e biochimico alle cellule dei tessuti. Inoltre, regola molti comportamenti delle cellule, come la crescita e la sopravvivenza. Per maggiori informazioni, leggi l’approfondimento: Matrice Extracellulare | Funzioni | Cos’è, Com’è Fatta »

Aldilà del ruolo nella degradazione dell’ECM, le metalloproteinasi hanno dimostrato di possedere caratteristiche funzionali molto complesse.

Questi enzimi hanno infatti un ruolo importante in molti processi fisiologici, come lo sviluppo dell’embrione, la morfogenesi, l’angiogenesi e la guarigione delle ferite.

Oltre a questi ruoli fisiologici, le metalloproteasi sono state recentemente riconosciute come biomarcatori in diversi campi (diagnosi, monitoraggio ed efficacia del trattamento) 2.

In effetti, si è visto che la loro sovraespressione in condizioni patologiche è specifica ed elevata 2. Possono ad esempio contribuire alla distruzione dei tessuti durante lo sviluppo e la diffusione del cancro e nell’artrite/artrosi e nelle malattie fibrotiche.

Le metalloproteinasi svolgono ruoli importanti in vari processi fisiopatologici tra cui fotoinvecchiamento, guarigione delle ferite, crescita e rimodellamento scheletrico, artrite, infiammazione, angiogenesi e cancro 3, 4, 5.

Metalloproteasi e Invecchiamento

Come spiegato, le MMPs sono responsabili della degradazione delle proteine ​​della matrice extracellulare (ECM), come collagene, fibronectina, elastina e proteoglicani.

Nel loro insieme queste proteine forniscono supporto strutturale e funzionale al tessuto cutaneo, assicurando alla pelle tono, resistenza, elasticità e idratazione.

Pertanto, se la loro attività è superiore alla norma, le metalloproteasi contribuiscono a minare la microarchitettura cutanea, favorendo l’invecchiamento precoce della pelle 3, 6.

L’aumento delle metalloproteasi dipende essenzialmente da un aumento locale dei radicali liberi (stress ossidativo).

A sua volta, lo stress ossidativo è tipicamente associato al naturale processo di invecchiamento, ma è anche favorito dall’infiammazione e dall’aumentata esposizione ad alcuni fattori ambientali (fumo, raggi UV, dieta scorretta).

Le MMPs sono secrete dai cheratinociti e dai fibroblasti dermici in risposta a stimoli multipli, come lo stress ossidativo, la radiazione UV, e le citochine infiammatorie 7, 8.

Le alterazioni apportate alla matrice extracellulare dalle metalloproteasi potrebbero quindi contribuire alla formazione delle rughe della pelle, una caratteristica dell’invecchiamento cutaneo prematuro.

Istologicamente, l’invecchiamento cutaneo è infatti caratterizzato da uno squilibrio tra la sintesi (che diminuisce) e la degradazione (che aumenta) delle componenti della ECM.

Come contrastare l’azione delle metalloproteasi

Per contrastare l’azione delle metalloproteasi e con essa l’invecchiamento cutaneo precoce, è possibile 9:

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Metalloproteasi e Salute

Le metalloproteasi sono coinvolte in molti processi patologici non tumorali (specialmente su base infiammatoria, come artrite, malattie cardiovascolari, nefriti, BPCO, malattie neurologiche ecc.) e tumorali.

Il ruolo biologico delle MMPs nella patologia umana è estremamente complesso e dipende dalle particolari circostanze in cui operano.

La scoperta di un’associazione tra l’eccesso di metalloproteinasi e la comparsa di varie patologie ha dato impulso alla ricerca di inibitori farmacologici di questi enzimi (MMPI).

Gli sforzi si sono concentrati in particolare sul trattamento di malattie come il cancro, a partire dalla metà degli anni ’90 13, 14. Sfortunatamente, i vari tentativi si sono rivelati infruttuosi e deludenti.

L’unica eccezione è la doxiciclina orale a basso dosaggio (inferiore a quello necessario per l’azione antimicrobica), che è stata approvata nel 1998 come coadiuvante nel trattamento della parodontite dell’adulto. Il meccanismo della doxiciclina a basse dosi comporta infatti l’inibizione dell’attività della collagenasi (MMP-8) 15.

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