NAD+ | Molecola della Giovinezza | Cos’è, Come si Aumenta, Benefici

Cos’è, A Cosa Serve

La nicotinammide adenin dinucleotide (NAD) è un coenzima importante per trasformare il cibo in energia.

Presente in ogni cellula del corpo, il NAD agisce come un trasferitore di elettroni in numerosissime reazioni chimiche di ossidoriduzione. Tra queste ricordiamo alcune tappe del metabolismo del glucosio (glicolisi e ciclo di Krebs), la β-ossidazione e la sintesi di acidi grassi, colesterolo, steroidi ecc.

Il NAD esiste in due forme: NAD+ e NADH; la principale differenza tra le due forme è che NADH contiene 2 elettroni in più rispetto a NAD+.

Il NADH è quindi una forma di immagazzinamento di elettroni e di "energia". Tale energia viene usata nei mitocondri per generare ATP tramite un processo chiamato “fosforilazione ossidativa” o “respirazione cellulare“.

Pertanto, quando c’è abbondanza di cibo (o quando il corpo metabolizza più carboidrati e grassi), i livelli di NADH aumentano, mentre i livelli di NAD+ si riducono.

Se i livelli di NAD+ scendono troppo è un problema, poiché questo coenzima svolge diversi altri ruoli importanti per la salute, come:

• la riparazione del DNA danneggiato, grazie allo stimolo sulle proteine enzimatiche PARPs.
• La stimolazione delle attività anti-invecchiamento delle sirtuine, che sembrano migliorare la durata della vita e la salute generale, intervenendo nella regolazione del metabolismo, nella riparazione del DNA, nella risposta allo stress, nel rimodellamento della cromatina e nel ritmo circadiano.

Il NAD+ aiuta quindi a preservare la salute soprattutto in condizioni di stress e sofferenza cellulare.

NAD+ e Invecchiamento

Con l’invecchiamento, i principali enzimi che consumano NAD+ vengono iperattivati per contrastare l’aumento del danno al DNA, dell’infiammazione e dello stress ossidativo.

I livelli di NAD+ vengono quindi ridotti dall’invecchiamento, ma anche dallo stress ossidativo, dall’iperglicemia, dall’alcolismo, dall’ipossia cellulare e dall’aumento del danno al DNA ¹. Inoltre, anche l’ipernutrizione ne riduce i livelli e la capacità di sintesi.

A loro volta, bassi livelli di NAD+ portano a una ridotta attività di SIRT1 e a una ridotta funzione mitocondriale ⁷.

Si pensa che la riduzione dei livelli di NAD+ sia associata a un declino fisico accelerato e all’insorgenza di malattie legate all’età come diabete, malattie cardiache, morbo di Alzheimer e perdita della vista ¹.

Come Aumentare NAD+

Un aumento dei livelli intracellulari di NAD+ innesca cambiamenti che migliorano la sopravvivenza, tra cui l’aumento della produzione di energia e la sovraregolazione della riparazione cellulare ⁵.

Sintesi Endogena

Poiché viene continuamente degradato durante l’attività fisiologica degli enzimi menzionati in precedenza, il NAD+ dev’essere necessariamente re-sintetizzato.

La biosintesi endogena di NAD+ richiede la presenza di:

• Per la sintesi de-novo: triptofano: richiede un percorso a 8 fasi e, contrariamente alla niacina, non è in grado da solo di mantenere livelli fisiologici di NAD+;
• Per la via di salvataggio (più diretta ed economica):
  • Acido nicotinico (NA): richiede un percorso a 3 fasi;
  • Nicotinamide (NAM): richiede un percorso a 2 fasi;
  • Nicotinamide riboside (NR): richiede un percorso a 2 fasi;
  • Nicotinamide mononucleotide (NMN): richiede un percorso a 2 fasi.

Nell’uomo, il precursore più comune del NAD+ è la nicotinamide (una forma di vitamina B3), che può essere utilizzata per formare nicotinammide mononucleotide dall’enzima Nicotinammide fosforibosiltransferasi (NAMPT).

NAMPT è l’enzima limitante e la sua espressione diminuisce in funzione del processo di invecchiamento e/o di ipernutrizione ^{6, 7, 8, 9}. L’attività di NAMPT può invece essere aumentata dall’esercizio fisico ^{10, 11, 12}.

La limitata disponibilità di NAMPT può essere aggirata con la conversione diretta di NR in NMN da parte di altri enzimi specifici. Questo è il motivo per cui – rispetto alla vitamina B3 standard – l’integrazione con Nicotinammide riboside o mononucleotide è più efficace nell’aumentare i livelli di NAD+.

Dieta e Restrizione Calorica

Per soddisfare i requisiti di base della sintesi di NAD+, sono sufficienti meno di 20 mg di niacina (NA, NAM) al giorno ¹³.

Tuttavia, prove crescenti dimostrano che un aumento sostanzialmente maggiore della sintesi di NAD+ può essere ottenuto mediante l’integrazione dei suoi intermedi NR e NMN.

Questi intermedi si trovano in un’ampia varietà di alimenti, tra cui carne, uova, latticini, alcune verdure e cereali integrali ^{14, 15}.

L’esaurimento dei carboidrati e dei nutrienti consente al NADH di esaurirsi in modo che il NAD+ si accumuli. Pertanto, il digiuno e la restrizione calorica si traducono in una maggiore attivazione di NAD+ e sirtuine ¹⁶.

Anche modelli dietetici ipoglucidici come la dieta chetogenica possono aumentare i livelli di NAD+ ¹⁷.

Integratori – Nicotinamide Riboside

Come detto, un modo efficace per aumentare i livelli di NAD+ è assumere due forme di vitamina B3 dirette precorritrici del NAD+ come:

• nicotinamide riboside (NR)
• nicotinamide mononucleotide (NMN).

La Nicotinamide riboside si trova naturalmente nel latte ed è disponibile da alcuni anni come nutraceutico.

Gli studi sugli animali mostrano che la nicotinamide riboside aumenta i livelli di NAD+ nel sangue fino a 2,7 volte. Inoltre, è più facilmente utilizzata dal corpo rispetto ad altri precursori del NAD+ ¹⁸ e può aumentare l’attività SIRT ^{19, 20} e sostenere la funzione mitocondriale ²¹ e il potenziale rigenerativo delle cellule staminali ²².

Inoltre, a differenza degli integratori di vitamina B3 (niacina), la nicotinamide riboside non dovrebbe causare vampate di calore e arrossamento del viso ²³.

Negli studi sull’uomo, l’assunzione di 1.000-2.000 mg al giorno di Nicotinamide Riboside non ha avuto effetti dannosi ^{24, 25}. Alcune persone hanno riportato effetti collaterali da lievi a moderati, come nausea, affaticamento, mal di testa, diarrea, disturbi di stomaco e indigestione ²⁶.

Esercizio Fisico

Lo stress energetico creato dall’attività fisica intensa fa sì che le cellule brucino NADH per produrre energia, generando così più NAD+.

Anche i livelli di NAMPT (enzima cruciale per la sintesi di NAD+) aumentano con l’esercizio fisico ²⁷.

L’interval training è il metodo ottimale in termini di tempo per creare stress energetico attraverso l’esercizio. Lo sport aerobico (corsa, ciclismo, sci di fondo ecc.) è un altro metodo utile e offre il vantaggio di sostenere lo stress energetico per un tempo prolungato.

Sauna

Si ritiene che le proteine da shock termico prodotte durante lo stress da calore siano importanti per il rinnovamento cellulare mediato dall’autofagia ²⁸.

Inoltre, le saune e gli shock termici aumentano i livelli di NAD+ ²⁹.

Poiché l’infrarosso aumenta anche SIRT1, le saune a infrarossi potrebbero essere molto utili allo scopo ³⁰.

Possibili Benefici

Entro la mezza età, i livelli corporei di NAD+ crollano alla metà di quelli che accompagnano la giovinezza ³¹ .

Numerosi studi preliminari hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di NAD+ aumenta la sensibilità all’insulina, inverte la disfunzione mitocondriale ed estende la durata della vita ^{32, 33}.

Tuttavia, al momento la ricerca clinica sui potenziali benefici degli integratori capaci di aumentare i livelli di NAD+ è scarsa e poco incoraggiante.

Contro l’affaticamento

Un piccolo studio clinico ha dimostrato che l’integrazione con Nicotinammide riboside può migliorare le prestazioni fisiche e ridurre lo stress ossidativo, ma solo in soggetti anziani ³⁴.

L’integrazione di NADH, NAD+ o dei suoi cofattori potrebbe aiutare anche con la sindrome da stanchezza cronica e la fibromialgia ^{35, 36}.

Malattie Cardiovascolari e Metaboliche

L’attivazione delle sirtuine con consumo di NAD+ attiva chiaramente i geni che migliorano il metabolismo, aiutano con la perdita di peso e riducono il colesterolo LDL.

Studi preliminari suggeriscono che un aumento dei livelli di NAD + può esibire effetti migliorativi sui disordini metabolici, come il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e la steatosi epatica non alcolica ^{37, 38, 39}.

La deplezione di NAD+, tipicamente causata da danni al DNA nei cuori deboli, può invece accelerare l’insufficienza cardiaca negli animali da esperimento ⁴⁰.

I livelli di NAD+ diminuiscono anche in caso di danno da ischemia-riperfusione (danno al cuore dovuto alla mancanza di flusso sanguigno) ⁴¹.

Studi clinici con vari precursori di NAD+ – come triptofano, NA o NR – hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di NAD+ è associato a un rischio ridotto di sviluppare malattie cardiovascolari, abbassa la pressione sanguigna, migliora l’ipocolesterolemia e la funzione mitocondriale cardiaca, e diminuisce la rigidità aortica ⁴².

Ad esempio, in uno studio di sicurezza ed efficacia a lungo termine, il trattamento con niacina ha prodotto livelli di colesterolo più bassi e una diminuzione dell’incidenza di reinfarto miocardico non fatale, che ha portato a una diminuzione dell’11% della mortalità rispetto al placebo ⁴³.

Un altro studio ha mostrato che un livello plasmatico elevato di triptofano è associato a una ridotta incidenza di malattie cardiovascolari ⁴⁴.

Una revisione sistematica ha riportato che il trattamento con niacina ha aumentato i livelli sierici di lipoproteine ad alta densità (HDL) ⁴⁵. Tuttavia, studi recenti e revisioni cliniche hanno concluso che la terapia con niacina non aiuta in modo significativo a ridurre il rischio di infarto, ictus o morte per malattie cardiache nei soggetti cardiopatici o ad alto rischio ^{30, 31, 32, 33, 34}.

Anche l’integrazione di nicotinamide riboside, per 12 settimane a una dose di 2000 mg/die, non è stata in grado di migliorare la sensibilità all’insulina o la tolleranza al glucosio negli uomini obesi e insulino-resistenti ⁴⁶. Inoltre, il gruppo di ricerca non ha riscontrato alcun cambiamento nella funzione o nel contenuto dei mitocondri dei muscoli scheletrici in questi soggetti ⁴⁷.

Obesità

SIRT1 favorisce l’aumento dell’ossidazione degli acidi grassi e induce un’aumentata biogenesi mitocondriale. Questi due effetti forniscono protezione contro l’obesità indotta da una dieta ricca di grassi e/o disordini metabolici.

In uno studio sui topi, l’integrazione con nicotinamide riboside (un precursore del NAD+) ha protetto contro l’obesità indotta dalla dieta ²¹. Tuttavia, non è chiaro se avrebbe lo stesso effetto negli esseri umani e quanto sia forte questo effetto ⁴⁸.

Le sirtuine migliorano anche i livelli di glucosio e l’omeostasi del glucosio aumentando i livelli di insulina ⁴⁹.

Cancro

Alti livelli di NAD+ aiutano a proteggere dai danni al DNA e dallo stress ossidativo, che sono legati allo sviluppo del cancro ^{50, 51}.

Salute del Cervello

Il cervello ha un’elevata richiesta di energia, quindi i neuroni contengono molti mitocondri. La disfunzione di questi mitocondri contribuisce a malattie mentali e neurodegenerative.

Nelle malattie neurodegenerative legate all’invecchiamento, il rifornimento di NAD+ ha migliorato la durata della salute riducendo la neuroinfiammazione e il danno al DNA nel cervello di topo ^{52, 53, 54}.

L’aumento del NAD+ mediante l’integrazione con i suoi precursori o il digiuno può anche aiutare con la sclerosi multipla, come osservato negli animali ⁵⁵.

Il trattamento con NADH può anche migliorare la funzione cognitiva dei pazienti con malattia di Alzheimer ⁵⁶. In un modello murino di malattia di Alzheimer, l’aumento del NAD+ mediante l’integrazione con nicotinamide riboside ha ripristinato la funzione cognitiva aumentando i livelli di PGC-1alfa ².

Sistema Immunitario

L’aumento del NAD+ nei modelli animali inverte la malattia autoimmune attraverso vari mezzi, immunomudolando e agendo in chiave antinfiammatoria ⁵⁹.

Anche le sirtuine, in particolare SIRT1, possono ridurre le citochine pro-infiammatorie e regolare il sistema immunitario ⁶⁰.

NAD+ (e per estensione SIRT1) sembra favorire un ambiente ottimale ed equilibrato per il sistema immunitario per combattere le infezioni, attenuando anche l’infiammazione e prevenendo le malattie autoimmuni.