GLP-1 | Cos’è, A Che Serve, Come si Aumenta | Usi come Farmaco

Che Cos’è

Il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) è un ormone peptidico che prepara l’organismo a usare i nutrienti ingeriti attraverso un pasto.

Lo fa aumentando la secrezione di insulina dopo aver mangiato, preparando così il corpo a regolare i livelli di glucosio nel sangue ¹.

Inoltre, rallenta lo svuotamento gastrico e aumenta la sazietà, riducendo l’ulteriore assunzione di cibo.

Gli scienziati hanno sviluppato una classe di farmaci (come liraglutide, semaglutide e terzepatide) che imitano gli effetti del GLP-1 nel corpo.

In questo modo, favoriscono la perdita di peso e migliorano il controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2 ².

A Cosa Serve

Il GLP-1 è un ormone appartenente alla famiglia delle incretine, che comprende anche un altro ormone chiamato polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).

Il GLP-1 viene prodotto dalle cellule del cervello e dell’intestino quando il soggetto assume del cibo.

Quando il GLP-1 si lega al suo recettore, stimola il rilascio di insulina e inibisce il rilascio di glucagone da parte del pancreas. Tutto ciò si traduce in una diminuzione della glicemia ³.

Inoltre, i recettori del GLP-1 sono presenti anche in aree del cervello coinvolte nel comportamento alimentare e nella fame, e in vari tessuti dell’organismo. Ciò spiega come mai il GLP-1, oltre a favorire l’abbassamento della glicemia, sia coinvolto ⁴:

• nell’aumento della sensazione di pienezza e sazietà,
• nella riduzione della fame,
• nella riduzione dell’assunzione di cibo.

Altre funzioni del GLP-1 includono l’aumento dell’assorbimento di glucosio nei muscoli, la diminuzione della produzione di glucosio nel fegato, la cardioprotezione, l’azione antinfiammatoria e la neuroprotezione, con implicazioni per l’apprendimento e la memoria, il comportamento di ricompensa e l’appetibilità ⁵.

GLP-1 e Farmaci

Agonisti del GLP-1

Il GLP-1 ha ricevuto un’ampia attenzione scientifica per il suo coinvolgimento nel controllo della glicemia e della secrezione di insulina.

Questa ricerca ha permesso di sviluppare una nuova classe di farmaci, chiamati agonisti del GLP-1.

Questi farmaci hanno un’emivita nell’organismo più lunga rispetto all’ormone nativo (GLP-1), garantendo effetti terapeutici più duraturi.

Tuttavia, i costi più elevati rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti, così come la tollerabilità talvolta non ottimale, rimangono ostacoli significativi alla loro prescrizione ^{6, 7, 8, 9}.

Effetti sulla Glicemia

I medici possono prescrivere farmaci agonisti del GLP-1 a quei pazienti con diabete di tipo 2 che, nonostante stiano seguendo una terapia antidiabetica per via orale (ad es. con metformina), non riescono a controllare adeguatamente la loro glicemia.

Esistono tre modi principali in cui questi farmaci aiutano a gestire la glicemia:

• Rallentando lo svuotamento dello stomaco (ciò riduce i picchi glicemici post-prandiali);
• Aumentando la produzione di insulina;
• Riducendo il rilascio di glucosio dal fegato.

Sulla base degli studi su animali, gli scienziati ritengono che questi farmaci abbiano il potenziale per rigenerare le cellule pancreatiche; tuttavia, tale effetto non è stato chiaramente dimostrato negli esseri umani ^{10, 11}.

Effetti sul Peso Corporeo

Alcuni farmaci agonisti dei recettori del GLP-1, come semaglutide e liraglutide, sono stati approvati dalla FDA come trattamenti farmacologici per l’obesità o possono essere prescritti a pazienti in sovrappeso con comorbilità.

Studi clinici su larga scala su adulti sovrappeso e obesi hanno riportato che 68 settimane di uso della semaglutide (2,4 mg come iniezione settimanale) hanno ridotto il peso corporeo del 9,6%-17,4% (fino a 12,5 kg) ¹².

La semaglutide sembra anche ridurre il peso in misura maggiore rispetto ad altri farmaci antiobesità (ad esempio, orlistat, naltrexone-bupropione, fentermina-topiramato, liraglutide), per i quali la perdita di peso è compresa tra 2,6 e 8,8 kg ¹³.

L semaglutide sembra tuttavia meno efficace di terzepatide, con una perdita di peso maggiore di 9,2 kg riportata con ques’tultimo ¹⁴.

Oltre al loro effetto sul peso, la semaglutide e altri agonisti del GLP-1 possono migliorare vari fattori di rischio di malattie cardiovascolari tra cui la circonferenza della vita, la pressione sanguigna sistolica e diastolica, il colesterolo, i trigliceridi, i marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva e ovviamente la glicemia a digiuno e l’emoglobina glicata ¹².

Tuttavia, molti di questi effetti potrebbero essere semplicemente dovuti alla perdita di peso e/o di grasso indotta dai farmaci.

Come si Usano

Il GLP-1 ha un’emivita molto breve, pari a circa 1,5 minuti, e viene rapidamente soppresso da un enzima chiamato dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

I farmaci agonisti del GLP-1 sono stati sviluppati per superare questi problemi e ottenere un controllo glicemico a lungo termine, permettendone la somministrazione una sola volta al giorno e in alcuni casi una sola volta a settimana ^{12, 15}.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni degli agonisti del GLP-1 includono problemi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, diarrea o stitichezza.

Questi effetti collaterali tendono a essere di gravità da lieve a moderata e transitori, e tendono a verificarsi entro i primi 5 mesi di trattamento durante la fase di aumento della dose.

Se non desiderata, tra gli effetti collaterali si può includere anche la perdita di peso.

Effetti collaterali più gravi, sebbene rari, includono retinopatia diabetica, cancro alla tiroide, eventi correlati alla cistifellea, lesioni renali, ipoglicemia ed eventi correlati al pancreas ¹⁶.

Gli agonisti del recettore GLP-1 sono anche associati a un lieve aumento della frequenza cardiaca a riposo di 1-4 battiti al minuto ¹⁶.

Sono comuni anche prurito ed eritema nel sito di iniezione, in particolare con i farmaci ad azione prolungata ^{17, 18, 19}.

Controindicazioni

Le controindicazioni assolute all’utilizzo degli agonisti del GLP-1 includono l’ipersensibilità e la gravidanza.

Una qualche forma di contraccezione è raccomandata nelle donne in età fertile.

Ulteriori possibili controindicazioni includono malattie infiammatorie intestinali o altri gravi malattie gastrointestinali e familiarità o storia di pancreatite o di particolari forme di cancro alla tiroide (neoplasia endocrina multipla 2A, 2B o cancro midollare della tiroide).

Inibitori della DPP-4

Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali che riducono l’attività dell’omonimo enzima chiamato DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4), che inattiva le incretine (GLP-1 e GIP).

Di conseguenza, questi farmaci aumentano i livelli di GLP-1 e GIP nell’organismo migliorando il controllo glicemico. Esempi di inibitori della DPP-4 includono:

• Linagliptin
• Saxagliptin
• Sitagliptin
• Vidagliptin

Come Aumentare GLP-1

Dieta

Il contenuto di macronutrienti di un pasto influisce sulla quantità di GLP-1 rilasciata.

Il GLP-1 viene secreto principalmente in risposta ai carboidrati e ai grassi, ma anche le proteine stimolano il rilascio di GLP-1 (seppure in misura minore) ²⁰.

Pertanto, gli effetti benefici di una dieta ricca di proteine sul controllo glicemico potrebbero essere dovuti alla loro capacità di aumentare la secrezione degli ormoni incretinici ^{21, 22}.

Anche il digiuno intermittente può aumentare i livelli di GLP-1 e contribuire a un miglior controllo glicemico ³.

Si ritiene che gli acidi grassi a catena corta, che vengono prodotti nell’intestino da parte di fibre fermentescibili come l’amido resistente e la pectina, aumentino i livelli di ormoni intestinali (ad esempio, GLP-1, PYY) coinvolti nella regolazione dell’appetito ²³.

Infine, masticare un chewing-gum può aumentare i livelli di GLP-1, contribuendo a produrre un senso di sazietà ²⁴.

Integratori

Stando a studi del tutto preliminari in vitro e su modelli animali, diversi integratori potrebbero aumentare i livelli di GLP-1.

La lista include tra gli altri:

• Yerba mate ²⁵;
• Estratto di Momordica charantia ²⁶;
• Berberina ^{27, 28};
• Resveratrolo ²⁹;
• Curcumina ³⁰,
• Ginkgo biloba ³²,
• Amido resistente – prebiotici ³⁴;
• Butirrato ³⁵;
• Olio d’oliva – Acido oleico e acidi grassi monoinsaturi ^{36, 37};
• Estratto di foglie di olivo ³⁸;
• Cannella ³⁹;
• Miele grezzo ^{40, 41};
• Isomaltulosio ⁴²;
• Sucralosio ⁴³;
• Acido clorogenico ⁴⁴;
• Estratto di semi d’uva ⁴⁵;
• Ginseng ^46x;
• Siero di latte ⁴⁷;
• Glutammina ⁴⁸;
• Melone amaro ⁴⁹;
• Quercetina ⁵⁰.

Tuttavia, i pochi studi randomizzati e controllati che hanno esaminato l’impatto degli integratori sul GLP-1 hanno prodotto risultati negativi.

Ad esempio, l’estratto di tè verde ⁵¹, il resveratrolo ³³, e le membrane delle piante verdi ⁵² non sembrano sono riusciti ad aumentare i livelli di GLP-1.

Attività fisica

Un modo per aumentare i livelli di GLP-1 è attraverso l’esercizio fisico.

Infatti, i livelli di questo ormone sembrano aumentare immediatamente dopo uno sforzo fisico e i livelli basali di GLP-1 nelle persone che praticano sport rimangono elevati anche a medio termine ⁵³.

Inoltre, l’esercizio fisico può aiutare a ridurre la resistenza al GLP-1 nelle persone con diabete di tipo 2, rendendo i farmaci come il semaglutide ancora più efficaci ⁵⁴.