Glutatione Reduttasi | Cos’è, Come Funziona, Come Aumentarla

Che Cos’è

La glutatione reduttasi è un enzima fondamentale per le difese antiossidanti del corpo umano.

Il suo compito è quello di rigenerare le capacità antiossidanti del glutatione, convertendo la sua forma ossidata (GSSG) nella forma ridotta (GSH).

La forma ridotta del glutatione è fondamentale per resistere allo stress ossidativo e mantenere l’ambiente riducente della cellula.

Una carenza di glutatione e/o un basso rapporto GSH:GSSG sono implicati nell’insorgenza e/o nella progressione di una serie di malattie umane, tra cui cancro, patologie dell’invecchiamento, fibrosi cistica e malattie cardiovascolari, infiammatorie, immunitarie, metaboliche e neurodegenerative ⁹.

A Cosa Serve

Nella sua forma ridotta, il glutatione svolge un ruolo chiave nel controllo cellulare delle specie reattive dell’ossigeno (radicali liberi), contrastandone l’eccesso e il conseguente stress ossidativo.

Tuttavia, nel neutralizzare queste molecole, il glutatione esaurisce il proprio potere antiossidante convertendosi nella forma ossidata.

La funzione dell’enzima glutatione reduttasi è quella di mantenere alta la concentrazione cellulare di glutatione ridotto (GSH) e bassa la sua forma ossidata (GSSG).

Pertanto, la glutatione reduttasi svolge un ruolo importante nella protezione dell’organismo dal danno ossidativo.

Inoltre, risulta importante per un corretto funzionamento delle difese immunitarie ed è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare e nell’apoptosi ¹.

Alte concentrazioni di glutatione reduttasi si possono osservare nella matrice mitocondriale, dove le difese antiossidanti risultano particolarmente importanti a causa dell’elevata generazione di radicali liberi dell’ossigeno. L’enzima è inoltre presente nel citoplasma, dove avviene la sintesi del glutatione.

Come Funziona

Per neutralizzare i radicali liberi, il corpo umano può utilizzare diversi enzimi, incluso un enzima dipendente dal glutatione (GSH) chiamato glutatione perossidasi.

Nello specifico, l’enzima glutatione perossidasi catalizza la seguente reazione:

2GSH + H₂O₂ → GSSG + 2H₂O

Come illustrato, la reazione determina il consumo di due molecole di glutatione, necessarie per neutralizzare una molecola di perossido di idrogeno.

Per poter acquisire nuovamente capacità antiossidante, il glutatione ossidato (GSSG) dev’essere ridotto a GSH.

Nelle cellule sane, tale riduzione avviene piuttosto rapidamente attraverso l’enzima glutatione reduttasi, che catalizza la seguente reazione:

GSSG + NADPH + H⁺→ 2GSH + NADP⁺

La glutatione reduttasi è un flavoenzima NADPH-dipendente; questo significa che la suddetta reazione necessita di FAD (flavina adenina dinucleotide, derivato della vit. B2) e del potere riducente del NADPH (che agisce come donatore di elettroni).

Ruolo nella Malattia

Il glutatione è un antiossidante essenziale contro le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto ⁵. Ad esempio può eliminare direttamente alcuni radicali liberi come il radicale idrossile, il radicale lipidico perossilico, l’acido ipocloroso, il perossinitrito e il perossido di idrogeno ^{2, 3, 4}.

Inoltre, risulta di fondamentale importanza per molti processi biologici, tra cui la proliferazione cellulare, il metabolismo dei nutrienti e la protezione contro una risposta proinfiammatoria indesiderata, nonché nel metabolismo degli xenobiotici ^{6, 7}.

In condizioni fisiologiche, oltre il 98% del glutatione totale si presenta in forma ridotta (GSH), grazie all’azione fondamentale dell’enzima glutatione reduttasi. Tuttavia, in vari modelli di stress ossidativo questa percentuale diminuisce fino a valori di 1-10% ^{8, 9, 10}.

L’inibizione dell’enzima glutatione reduttasi causa una deplezione di GSH e un accumulo di glutatione ossidato (GSSG), che come spiegato non è in grado di svolgere un’azione antiossidante.

Un basso rapporto GSH:GSSG risulta quindi correlato a un aumento dello stress ossidativo nell’organismo ¹¹. Inoltre, una diminuzione di tale rapporto attiva diverse vie di segnalazione che riducono la proliferazione cellulare e inducono l’apoptosi (cioè la morte cellulare) ¹².

Ne consegue che una diminuzione del GSH può compromettere le normali funzioni fisiologiche e la sopravvivenza cellulare ¹³.

Inoltre, una carenza assoluta o relativa di GSH si traduce in un aumento dello stress ossidativo, che sta alla base di molte malattie specifiche, come infiammazioni, infezioni virali, anemia falciforme, cancro, diabete, infarto, ictus, malattie epatiche, fibrosi cistica, aterosclerosi, artrite reumatoide, morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson ^{7, 15}.

Come Aumentare il Glutatione

L’espressione dell’enzima glutatione reduttasi viene stimolata dallo stress ossidativo come meccanismo difensivo.

Tuttavia, non siamo a conoscenza di farmaci o sostanze in grado di aumentare l’attività o l’espressione di questo enzima.

Sappiamo comunque che per la normale attività della glutatione reduttasi è necessaria un’adeguata disponibilità di vitamina B2 e nicotinamide (una forma di vitamina B3); va comunque precisato che la carenza di queste vitamine nella dieta occidentale è molto rara.

	Ricche fonti alimentari
Vitamina B2	Lievito, latte e derivati, cereali, uova, fegato, pesce, legumi, ortaggi
Vitamina B3	Lievito, cereali, legumi, fegato, carne, pesce

Inoltre, si è visto che la ridotta disponibilità di glutatione nell’organismo riduce anche l’attività della glutatione reduttasi, che non può quindi compensare tale carenza ^{16, 17}.

Pertanto, è fondamentale assicurare un’adeguata sintesi di glutatione, anche considerando che una certa quota viene costantemente perduta nel corso di alcune reazioni che lo trasformano in prodotti di ossidazione irreversibili, e che la capacità di sintesi si riduce negli anziani ^17a.

Dieta

Alcuni alimenti contengono naturalmente piccole quantità di glutatione, tra cui asparagi, avocado, cavoli, cavoletti di Bruxelles, spinaci, broccoli, aglio, erba cipollina, gombo, pomodori, cetrioli, mandorle, avocado e noci ¹⁰.

Secondo uno studio, l’assunzione giornaliera di glutatione con la dieta nei 69 soggetti studiati variava da 13,0 a 109,9 mg (media 34,8 mg). È stato riscontrato che frutta e verdura contribuivano per oltre il 50% all’assunzione abituale di glutatione nella dieta, mentre la carne contribuiva per meno del 25% ¹⁸.

Tuttavia, è stato notato che maggiori apporti di glutatione nella dieta erano associati a livelli leggermente inferiori di glutatione nel sangue, specialmente nei soggetti con alti livelli di vitamina C plasmatici.

Considerata la reciproca interazione tra i vari sistemi antiossidanti dell’organismo, in generale è opportuno che la dieta fornisca quantitativi adeguati di alimenti ricchi di antiossidanti.

Ad esempio il tè verde, il succo d’uva e quello di melograno, così come l’acido lipoico, hanno dimostrato di aumentare i livelli di glutatione nell’organismo ^{23, 24, 25, 26}.

Sembra inoltre che la dieta DASH possa aumentare i livelli di glutatione nel sangue, perlomeno nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare ²⁷. Tale dieta si basa sul consumo prevalente di frutta, verdura, latticini a basso contenuto di grassi, cereali integrali, pesce, pollame e noci ²⁸.

Stile di Vita

Fattori come la carenza di sonno, il fumo di sigaretta e l’abuso di alcool possono ridurre i livelli di glutatione nell’organismo ^{29, 30, 31}.

Ad esempio, uno studio ha scoperto che l’attività della glutatione perossidasi era significativamente più bassa nelle persone con insonnia ³².

Integratori

Considerata la scarsa biodisponibilità del glutatione assunto per bocca, di norma si utilizzano sostanze precorritrici in grado di aumentarne i livelli plasmatici.

La più utilizzata e studiata è la N-AcetilCisteina, non a caso usata come antidoto per l’avvelenamento da paracetamolo (che causa danno epatico per esaurimento del glutatione). Anche la γ-glutamilcisteina potrebbe essere utile per aumentare i livelli cellulari di glutatione.

I produttori di integratori offrono altre soluzioni per aggirare il problema della scarsa biodisponibilità del glutatione, proponendolo in forma ³³:

• Liposomiale ³⁴;
• Sublinguale ³⁵;
• A lento rilascio, in compresse da sciogliere in bocca ^{36, 37};
• Inalatoria ³⁸;
• Esterificata, come nel caso del metilglutatione (che resiste all’inattivazione epatica) ³⁹;
• di compresse rivestite ⁴⁰;
• endovenosa ⁴¹.

Inoltre, secondo evidenze preliminari, i livelli di glutatione potrebbero aumentare attraverso l’assunzione di integratori di cardo mariano, selenio, coenzima Q10, acidi grassi omega-3, acido lipoico, curcuma, cisteina (L-cisteina, N-acetil-cisteina o proteine del siero di latte che ne sono ricche), vitamina C, metionina e/o S-adenosil-metionina (SAM-e) ^{42, 43}.

Riepilogo dei nutrienti e degli alimenti utili per il supporto dei livelli di glutatione ⁴⁴

Nutrienti e alimenti	Dosaggio consigliato
Glutatione (liposomiale)	500-1.000 mg/giorno
Glutatione (orale)	500-1.000 mg/giorno
N-acetilcisteina	600-1.200 mg/die in dosi frazionate, ma negli studi è stato dimostrato che fino a 6.000 mg/die sono efficaci
Acido alfa lipoico	300 mg 3 volte al giorno; 200-600 mg/giorno
Verdure Brassicacee	250 g/giorno
Curcumina	Dosi fino a 12 g/giorno sicure; 1-2 g/die si sono rivelati utili per la capacità antiossidante; aumento della biodisponibilità con piperina
Succhi di frutta e verdura	300-400 ml/giorno
Glicina	100 mg/kg/giorno
Tè verde	4 tazze/giorno
Acidi grassi omega-3	4.000 mg/giorno
Salmone	150 g due volte a settimana
Selenio	247 μg/giorno di lievito arricchito di selenio; 100-200 ug/giorno. Qualsiasi valore superiore a 400 ug/giorno è a rischio di tossicità
Vitamina C	500-2.000 mg/giorno
Vitamina E	100-400 UI/giorno
Proteine del siero di latte	40 g/giorno