Matrice Extracellulare | Funzioni | Cos’è, Com’è Fatta

Che Cos’è

I tessuti del nostro organismo sono formati da cellule e da tutto ciò che sta all’esterno di esse.

La matrice extracellulare (ECM) è la sostanza in cui si trovano immerse le cellule dei tessuti.

Viene prodotta da cellule specializzate (i fibroblasti) e ha la funzione primaria di fornire supporto strutturale e protezione. Inoltre, è in grado di influenzare le funzioni cellulari.

I componenti predominanti della matrice extracellulare sono grandi proteine strutturali insolubili, come il collagene e l’elastina.

Queste proteine sono immerse in una sostanza gelatinosa chiamata sostanza fondamentale.

Funzioni

La matrice extracellulare è uno strato appiccicoso di polisaccaridi e proteine che contribuisce a tenere unite le cellule di un tessuto.

Come anticipato, la matrice extracellulare non fornisce soltanto un’impalcatura fisica per i costituenti cellulari, ma avvia anche segnali biochimici e biomeccanici cruciali per la morfogenesi, la differenziazione e l’omeostasi dei tessuti.

Riassumendo le sue funzioni, la matrice extracellulare è importante per ^{1, 3}:

• Supporto strutturale: funge da substrato per far aderire (ancoraggio) e migrare le cellule.
• Protezione: fornisce resistenza a compressione, flessione e trazione.
• Comunicazione: regola lo scambio di acqua, minerali e fattori di crescita, svolgendo anche una funzione di deposito.
• Metabolismo cellulare: svolge un ruolo in numerosi processi cellulari tra cui proliferazione, differenziazione e migrazione cellulare.

Ruolo Strutturale

La matrice extracellulare è particolarmente abbondante e importante nei tessuti connettvi: cartilagini, ossa, tendini, derma ecc.

In questi tessuti c’e una grande quantità di materiale extracellulare specializzato.

Attraverso le sue caratteristiche fisiche, la matrice extracellulare genera le proprietà meccaniche tipiche di ciascun organo.

La sua diversa composizione influenza infatti il grado di elasticità del tessuto e la sua capacità di resistere a forze di trazione e compressione.

Ruolo Funzionale

La matrice extacellulare non dev’essere considerata una semplice struttura passiva e inerte.

Rappresenta infatti una matrice dinamica dove le proteine che la costituiscono interagiscono direttamente con le cellule che le producono, influenzandone il metabolismo.

In questo modo la matrice extacellulare:

• funziona da filtro che permette il passaggio di cellule e sostanze in maniera controllata.
• Lega fattori proteici che sono necessari alle funzioni delle cellule: segnali extracellulari, fattori d’adesione ecc.
• Interagisce con le cellule per i processi di migrazione, crescita, divisione, differenziamento.
• Esercita un’azione tampone che mantiene l’omeostasi extracellulare e la ritenzione idrica.

In questo modo, la matrice extracellulare influenza un ampio numero di processi cellulari tra cui la migrazione, la guarigione delle ferite e la differenziazione cellulare ⁴.

Come Viene Prodotta

La matrice extracellulare viene prodotta e mantenuta dalle cellule che la popolano.

In molti tessuti (derma, tendini ecc.) la matrice extracellulare viene prodotta dai fibroblasti.

In alcuni tessuti esistono fibroblasti specializzati, come i condroblasti (nella cartilagine) e gli osteoblasti (nelle ossa).

Alla sintesi della matrice extracellulare contribuiscono anche cellule epiteliali, endoteliali e leucocitarie.

Com’è Fatta

La matrice extracellulare (MEC) è formata da due componenti fondamentali:

• Fibre, a loro volta composte da proteine che si possono distinguere in:
  • Collagene: fornisce forza strutturale e resistanza alla trazione, contribuendo alle proprietà meccaniche, all’organizzazione e alla forma dei tessuti. I collageni più predominanti della pelle sono di tipo I e III, organizzati in una rete di fibrille che conferiscono alla pelle la sua resistenza e integrità;
  • Elastina: fornisce elasticità ed è in gran parte responsabile della capacità dei tessuti di allungarsi e ritirarsi, grazie alla sua capacità di deformazione e resistenza allo stiramento;
  • Altre proteine che svolgono una varietà di funzioni tra cui l’assemblaggio della matrice, l’adesione cellulare alla matrice e la segnalazione alle cellule.
• Sostanza Fondamentale, formata da proteoglicani che conferiscono funzioni di riempimento dello spazio: idratazione e lubrificazione.

Queste diverse componenti della matrice extracellulare sono organizzate in una struttura tridimensionale (3D).

Fibre e Proteine

Le proteine all’interno della matrice extracellulare possono essere suddivise in diverse classi in base alla loro struttura e funzione.

Tra tutte, quella più importante è la classe strutturale, costituita principalmente dalle proteine collagene ed elastina.

Asseblandosi e intrecciandosi tra loro, queste proteine danno origine a vere e proprie fibre.

Nella matrice extracellulare possiamo individuare tre tipi principali di fibre:

• Fibre Collagene,
• Fibre Reticolari,
• Fibre Elastiche.

Le fibre contribuiscono a molte delle funzioni della matrice extracellulare, conferendole capacità di:

• Protezione,
• Resistenza alla tensione
• Supporto, Adesione e Migrazione cellulare.

Collagene

Il componente principale della matrice extracellulare è il collagene. D’altronde, rappresenta il 25% della massa proteica totale dell’organismo.

Nel corpo umano, esistono diversi tipi di collagene. Il collagene di tipo I è la forma dominante e si trova ampiamente in quasi tutti i tessuti, in particolare nei tendini e nella pelle.

Le altre forme di collagene si trovano in aree definite, ad esempio, il collagene di tipo II si trova nella cartilagine e nella cornea, mentre il collagene di tipo III è la forma principale all’interno delle pareti dei vasi sanguigni.

A Cosa Serve

Le fibre collagene:

• sono le fibre più abbondanti del connettivo;
• sono flessibili, resistenti alla trazione ma non elastiche.

Le proprietà di ogni tessuto dipendono dal tipo di collagene e dalle altre fibre e componenti della sostanza fondamentale che interagiscono con esso.

Come viene prodotto

La proteina collagene presenta numerose ripetizioni degli aminoacidi Glicina, Prolina e Idrossiprolina.

Il collagene viene prodotto sottoforma di procollagene, che viene quindi secreto dalle cellule e processato da enzimi extracellulari (procollageno proteinasi) che lo trasformano in tropocollagene.

Il tropocollagene si organizza quindi in maniera sequenziale in strutture via via più complesse: eliche di tre catene, fibrille e fibre.

Le fibre di collagene non restano disposte a caso, ma in ogni tessuto sono altamente organizzate per assolvere a funzioni specifiche.

Per esempio, nella pelle le fibre di collagene si alternano in strati perpendicolari, per resistere alla trazione da diversi angoli. Nei tendini, invece, si formano fasci di fibre nella direzione della trazione.

Occorre anche precisare che i collageni non forniscono soltanto resistenza alla trazione, ma svolgono un ruolo in altri processi cellulari come l’adesione e la migrazione ⁶.

Elastina

L’elastina è una proteina molto abbondante nella matrice extracellulare.

Fornisce a tessuti come il derma della pelle la capacità di riprendersi dallo stiramento continuo, agendo insieme alle glicoproteine come fibrillina e fibulina ⁷.

Come dice il nome, è responsabile dell’elasticità dei tessuti, ed è quindi maggiormente espressa dov’è richiesta una grande elasticità, come a livello di vasi arteriorisi, pelle, corde vocali e tessuto polmonare.

Nei tendini, l’elastina costituisce solo il 2% circa del loro peso secco ⁸. Nonostante ciò, svolge un ruolo cruciale nel consentire l’allungamento e il ritorno della struttura a crimpare del tendine, che è cruciale per la sua funzione.

Fibronectina e Altre Proteine

Oltre al collagene e all’elastina, nella matrice extracellulare esistono delle proteine quantitativamente minoritarie ma molto importanti dal punto di vista funzionale.

Le cellule, infatti, hanno bisogno di attaccarsi alla matrice extracellulare per muoversi e ricevere stimoli adeguati. Tuttavia, non si attaccano bene al collagene.

Esistono quindi delle proteine di ancoraggio, come fibronectina, laminina e tenascina, che servono da "adesivo delle cellule" all’interno della matrice, consentendogli di attaccarsi alla matrice.

Metalloproteinasi e Turnover della Matrice

La matrice extracellulare è una struttura altamente dinamica, che viene costantemente rimodellata.

Inoltre, le sue componenti molecolari sono soggette a una miriade di modifiche post-traduzionali.

Le metalloproteinasi della matrice (MMPs), chiamate anche matrixine, sono una famiglia di enzimi coinvolti nella degradazione e nel turnover della matrice extracellulare.

Similmente ai radicali liberi, le metalloproteinasi della matrice non sono sempre dannose. Hanno infatti un ruolo importante in molti processi fisiologici, come lo sviluppo dell’embrione, la morfogenesi, l’angiogenesi, la guarigione delle ferite e il rimodellamento tissutale.

Le metalloproteinasi in eccesso sono tuttavia implicate nell’invecchiamento precoce della pelle, nel photoaging e in numerosi processi patologici come l’insorgenza del cancro, la sua diffusione e le metastasi.

Sostanza Fondamentale

La sostanza fondamentale è un gel semi-solido, altamente idratato, in cui sono immerse le fibre della matrice extracellulare.

La sostanza fondamentale contribuisce alle seguenti funzioni dell’ECM:

• riserva di liquidi per mantenere costante il turgore extracellulare;
• resistenza alla compressione perdendo rapidamente le molecole di acqua se sottoposta a pressione;
• trasporto e deposito di molecole idrosolubili (gas, nutrienti, citochine);
• mediazione dell’adesione cellulare.

Com’è Fatta

La sostanza fondamentale è una sostanza gelatinosa, ricca di acqua, che riempie gli spazi tra le fibre proteiche.

Essa è composta da:

• Glicosaminoglicani (GAGs) e Proteoglicani
• Glicoproteine adesive.

Glicosaminoglicani (GAGs)

I glicosaminoglicani sono formati da una catena di zuccheri (catena polisaccaridica) formata dalla ripetizione di un disaccaride.

Questa catena polisaccaridica è carica negativamente, e questo rende i glicosaminoglicani idrofili e capaci di assorbire grandi quantità di acqua. Questo conferisce ai glicosaminoglicani funzioni di riempimento degli spazi e lubrificazione.

I glicosaminoglicani svolgono ad esempio funzioni lubrificanti all’interno della membrana sinoviale delle articolazioni.

I glicosaminoglicani sono quasi sempre solforati; esempi includono: cheratan-solfato (osso-cartilagine); eparan-solfato (lamina basale); dermatan-solfato (vasi, derma); condroitin-solfato (connettivi lassi); eparina (mastociti).

L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano non solfotato. Viene usato per infiltrazioni articolari nell’artrosi, per iniezioni in medicina estetica (filler) e come integratore per la salute articolare e la bellezza della pelle.

Proteoglicani

I proteoglicani sono costituiti da una proteina centrale (core) a cui sono attaccate catene laterali di glicosaminoglicani.

Il tipo di glicosaminoglicano influenza chiaramente le proprietà del proteoglicano che lo contiene.

I proteoglicani possono trovarsi:

• liberi nella matrice extracellulare,
• associati all’acido ialuronico (aggrecano),
• ancorati allla membrana plasmatica.

I proteoglicani sono molto idrofili e possono legare un grosso volume di acqua formando una sostanza collosa-gelatinosa.

Così come il collagene offre resistenza alla trazione, i proteoglicani, servono a riempire gli spazi e ad ammortizzare gli urti.

Inoltre, permettono il legame tra proteine di adesione della membrana (integrine) e specifiche fibre della matrice (collagene).

Differenze tissutali e Funzioni

• I tessuti di matrice più compatta, come le ossa e i tendini, contengono proporzionalmente più collagene e meno proteoglicani.
• I tessuti di matrice più gelatinosa, come la sclera degli occhi, contengono meno collagene e più proteoglicani.
• I tessuti dove abbondano sia il collagene che i proteoglicani offrono grande resistenza alla compressione e più resistenza alla tensione. È il caso della cartilagine come quella del ginocchio.
• Nel glomerulo renale, il proteoglicano perlecano ha un ruolo nella filtrazione glomerulare ^{10, 11}.

I proteoglicani non sono però semplici proteine strutturali, ma sembrano avere un influsso sulla migrazione cellulare, sulla coesione delle cellule e sulla loro differenziazione.

Interagiscono ad esempio con i fattori di crescita e sono implicati nella segnalazione cellulare e in vari processi biologici, compresa l’angiogenesi ¹².

Glicoproteine Adesive

Delle glicoproteine adesive abbiamo già parlato nel capitolo precedente.

Si tratta di componenti che permettono il legame tra proteine di adesione della membrana (integrine) e specifiche fibre della matrice (collagene).

L’esempio più noto in tal è dato dalla fibronectina.

Invecchiamento della Matrice Extracellulare

Con l’invecchiamento, anche la matrice extracellulare subisce dei cambiamenti.

Ciò è dovuto principalmente:

• alla minore sinstesi di fibre e proteoglicani per riduzione dell’attività proliferativa dei fibroblasti (che è stata collegata all’accorciamento dei telomeri e alla resistenza agli stimoli apoptotici ^{13, 14, 15};
• a un’aumentata degradazione e disorganizzazione delle fibre proteiche e della sostanza fondamentale.

Quest’ultimo punto sembra essere strettamente legato a un aumento dei livelli di metalloproteasi ¹⁶.

Con l’invecchiamento, pertanto, diminuiscono le quantità di elastina e collagene, che appaiono anche maggiormente frammentati e disorganizzati.

Questo si osserva nella maggior parte dei tessuti invecchiati, in particolare nella pelle ¹⁷. A questo livello, la conseguente perdita di struttura ed elasticità favorisce la comparsa delle rughe ^{18, 19}.

L’impoverimento e la disorganizzazione della matrice extracellulare contribuiscono a ridurre ulteriormente l’attività dei fibroblasti, che producono maggiori livelli di molecole ad azione pro-infiammatoria e radicali liberi.

Questi ultimi, a loro volta, promuovono un aumento della degradazione e della disorganizazione delle fibre proteiche, alimentando l’invecchiamento in un circolo vizioso.