AGEs | Prodotti di Glicazione Avanzata | Rischi, Cause, Rimedi

Cosa Sono

AGEs è l’acronimo di Advanced glycation end products (in italiano: prodotti finali della glicazione avanzata).

Gli AGEs sono un gruppo eterogeneo, chimicamente diversificato e complesso, di macromolecole dannose.

Queste sostanze si formano nel corso di vari percorsi nel corpo umano e possono anche essere introdotte con la dieta.

Ad esempio, possono originare da una reazione chimica (nota come reazione di Maillard) tra zuccheri (come glucosio e fruttosio) e amminoacidi o altre molecole biologiche dotate di gruppi amminici liberi (es. alcuni lipidi e acidi nucleici).

Tale processo è chiamato glicazione o glicosilazione non enzimatica ¹ e pregiudica il funzionamento di biomolecole importanti per la salute cellulare.

Gli AGEs si formano anche a seguito dell’ossidazione di zuccheri, lipidi e amminoacidi.

È importante ricordare che la produzione degli AGEs è in parte legata alle normali attività metaboliche e in parte dipende dall’assunzione dietetica.

L’AGE più studiato è la carbossimetillisina (CML), mentre un altro indicatore comune della formazione di AGEs (anch’esso dosabile nel sangue) è il metilgliossale (MG).

Perché fanno male?

Sebbene la formazione di AGEs sia un sottoprodotto del normale metabolismo, un numero crescente di prove suggerisce che potrebbero essere collegati a molte malattie croniche.

Livelli eccessivi di AGEs promuovono infatti lo stress ossidativo e l’infiammazione; di conseguenza, possono aumentare il rischio di sviluppare diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, fegato grasso, cancro, morbo di Alzheimer e infertilità.

In molti studi osservazionali, l’accumulo eccessivo di AGEs nell’organismo è stato correlato a una serie di condizioni patologiche, come:

• invecchiamento precoce,
• patologie cardiovascolari,
• patologie dismetaboliche,
• malattie infiammatorie e relative complicanze.

Per questo motivo, lo studio degli AGEs e l’identificazione di procedure atte a limitarne l’assunzione e la produzione, ha assunto una rilevanza cruciale in ambito antiaging.

AGEs e invecchiamento della pelle

Gli AGEs hanno diversi effetti dannosi ^2a:

• sull’epidermide:
  • riducono il contenuto di ceramidi e colesterolo, con conseguente diminuzione del contenuto lipidico;
  • distruggono la struttura cellulare dei cheratinociti;
  • promuovono la produzione di melanina nei melanociti;
• sul derma:
  • le fibre di elastina diventano più sottili, meno rigide e perdono funzionalità;
  • il collagene imbrunisce e le fibre collagene si indeboliscono e si deformano;
  • originano legami crociati intra e intermolecolari tra proteine adiacenti, compromettendone la funzionalità e modificandone le proprietà fisiche;
  • la reticolazione delle proteine della matrice extracellulare influenza negativamente le proprietà della pelle (con riduzione complessiva dell’elasticità cutanea, aumento della rigidità e perdita di flessibilità);
  • la vimentina glicata fa sì che i fibroblasti perdano la capacità di contrazione e di mantenere la forma cellulare di base; ne consegue una riduzione della loro attività biosintetica.

L’accumulo di AGE alimenta anche lo stress ossidativo e l’infiammazione.

Come Proteggersi dagli AGEs

L’organismo dispone di protezioni endogene per contrastare la glicazione, come gli enzimi gliossalasi (GLO1 e GLO2). Tuttavia, i livelli di questi enzimi diminuiscono con l’età cronologica e il fotoinvecchiamento.

Anche gli spazzini dei radicali liberi, come glutatione, carnosina, vitamine E e C e superossido dismutasi, contribuiscono a eliminare le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e a neutralizzare gli AGE prima che possano reagire con proteine, lipidi e DNA cellulari e causare danni.

Per ridurre l’accumulo di AGEs e i loro effetti dannosi è possibile:

• limitare l’esposizione al sole, ridurre l’esposizione agli inquinanti, astenersi dal fumo.
• Evitare determinate lavorazioni alimentari che portano alla sintesi di AGEs in quantità elevata (preferendo la bollitura o cottura al vapore anziché grigliare, friggere o rosolare).
• Evitare i cibi ricchi di zuccheri aggiunti.
• Aumentare il consumo di antiossidanti fenolici, essenzialmente tramite una dieta ricca di frutta e verdura, anche sottoforma di succhi (non zuccherati) e centrifugati.

Dieta e AGEs

Le diete moderne spesso provocano livelli elevati di AGEs nel corpo.

L’aumento dell’assunzione dietetica di prodotti finali di glicazione avanzata è dovuto principalmente ai metodi di cottura che espongono il cibo al calore secco.

Questi includono grigliare, dorare, arrostire, cuocere al forno, friggere, soffriggere, scottare e tostare. In effetti, il calore secco può aumentare la quantità di AGEs di 10-100 volte rispetto agli alimenti crudi ⁵.

Un esempio comune è la doratura delle patatine fritte o del formaggio sulla pizza.

Alcuni alimenti, come i cibi di origine animale ricchi di grassi e proteine, sono più sensibili alla formazione di AGEs durante la cottura ⁵.

Gli alimenti più ricchi di AGEs comprendono carne (specialmente carne rossa), alcuni formaggi, uova fritte, burro, crema di formaggio, margarina, maionese, oli e noci, cibi fritti e altamente trasformati.

AGES negli Alimenti

• 1 uovo fritto: 1.240 kU
• 1 uovo strapazzato: 75 kU
• 250 ml di latte intero: 12 kU
• 100 grammi di verdure gligliate (broccoli, carote, sedano): 226 kU
• 100 grammi di pollo alla griglia: 4.848 kU
• 100 grammi di pollo in camicia: 991 kU
• 100 grammi di patatine fritte: 843 kU
• 100 grammi di patate arrostite: 72 kU
• 100 grammi di patate lesse: 17 kU
• 100 grammi di bistecca di manzo alla griglia: 7.478 kU
• 100 grammi di manzo brasato: 2.391 kU

Secondo una meta-analisi di 17 studi clinici randomizzati su 870 adulti, le diete ricche di prodotti finali di glicazione avanzata hanno aumentato (peggiorato) la resistenza all’insulina, la glicemia a digiuno e i livelli di insulina. rispetto alle diete a basso contenuto di AGEs.

Come Ridurre gli AGEs con la Dieta

• Cucinare con calore umido, a temperature più basse e per periodi più brevi ⁵.
• Cucinare la carne con ingredienti acidi, come aceto, succo di pomodoro o succo di limone: può ridurre la produzione di AGEs fino al 50% ⁵.
• Limitare gli alimenti fritti e altamente trasformati
• Limitare gli alimenti di origine animale, soprattutto carne rossa alla griglia, alcuni formaggi, uova fritte, burro, crema di formaggio, margarina, maionese, oli e noci ⁵.
• Prediligere alimenti come frutta, verdura e cereali integrali, che hanno livelli più bassi di AGEs, anche dopo la cottura ⁵.
• Seguire una dieta ricca di antiossidanti (frutta, verdure, spezie): antiossidanti naturali, come la vitamina C e la quercetina, hanno dimostrato di ostacolare la formazione di AGEs. Lo stesso dicasi per la curcumina, il resveratrolo e altri polifenoli ^{10, 11, 12}.
• Limitare il consumo di cibi ad alto contenuto di zuccheri (alto indice glicemico): nell’organismo, i prodotti di glicazione avanzata si formano quando gli amminoacidi si trovano in un ambiente ad alta concentrazione di zuccheri.
• L’esercizio fisico regolare e uno stile di vita attivo riducono la quantità di AGEs nel corpo ^{13, 14}.

Una revisione sistematica ha rilevato che un maggiore apporto di acidi grassi monoinsaturi e acidi grassi polinsaturi omega-3, e un ridotto apporto di acidi grassi saturi, possono ridurre i marcatori di glicazione ¹⁵.

Gli AGEs della dieta fanno male?

Poiché solo gli AGEs alimentari a basso peso molecolare vengono assorbiti attraverso l’intestino, il contenuto assoluto di queste sostanze negli alimenti può portare a conclusioni errate ¹⁶.

Attualmente, non è chiaro se gli AGEs dietetici contribuiscano alle malattie e all’invecchiamento o se contino soltanto gli AGEs endogeni (quelli prodotti nel corpo) ¹⁶.

In tal senso, un basso apporto dietetico di AGEs potrebbe essere un marcatore indiretto di una dieta complessivamente più sana, i cui benefici non dipenderebbero tanto o soltanto dal basso contenuto di AGEs, bensì da altre caratteristiche, come il maggior apporto di fibre e antiossidanti, e il minor apporto di zuccheri e grassi saturi.

Detto questo, secondo una meta-analisi di 17 studi clinici randomizzati su 870 adulti (per la maggior parte diabetici), le diete ricche di prodotti finali di glicazione avanzata hanno aumentato la resistenza all’insulina, la glicemia a digiuno e i livelli di insulina ^16a.

Secondo un’altra meta-analisi di 5 studi di coorte su un totale di oltre 1.220.000 partecipanti, l’apporto dietetico di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) non sembrerebbe influenzare il rischio complessivo di cancro ^16b.

Quali benefici si possono ottenere riducendo gli AGEs

Piccoli studi hanno esaminato gli effetti della restrizione alimentare di AGEs per periodi che vanno da poche settimane fino a 1 anno. Questi studi hanno dimostrato che una dieta a basso contenuto di AGEs è associata a una riduzione dei marcatori di AGEs circolanti, dell’infiammazione e dello stress ossidativo ¹⁷.

Una meta-analisi di 17 studi RCT, su un totale di 560 partecipanti, ha mostrato che diete a basso contenuto di AGEs riducono la resistenza all’insulina indipendentemente dallo stato diabetico dei partecipanti. Inoltre, hanno ridotto i livelli di insulina a digiuno nei pazienti con diabete di tipo 2 ¹⁸.

Un recente studio su pazienti iraniani con sindrome metabolica ha studiato gli effetti di 8 settimane di una dieta povera di AGEs, riscontrando una diminuzione significativa dei livelli sierici medi di CML (carbossimetillisina), HOMA-IR (indicatore della resistenza all’insulina), TNF-α e malondialdeide rispetto alla dieta regolare ¹⁹.

Importanza degli antiossidanti

Una revisione ha descritto gli effetti inibitori dei polifenoli e degli estratti vegetali sulla formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata ²⁰.

In effetti, è stato riportato che i composti fenolici hanno diversi effetti benefici sulla salute umana, comprese proprietà antiossidanti e una funzione anti-glicazione ⁹.

Pertanto, gli alimenti ricchi di polifenoli potrebbero rappresentare una fonte naturale di inibitori della glicazione ^{20, 21, 22, 23}.

Negli studi sono stati ad esempio testati gli effetti antiglicativi di pepe verde, pesca e melograno, i quali hanno mostrato un’elevata capacità di inibire la formazione di AGEs ²⁴.

Come si Formano

La formazione dei prodotti finali della glicazione avanzata segue solitamente un processo complesso, costituito da differenti reazioni solo in parte reversibili.

Si tratta di una serie di eventi che – nella biologia dell’organismo umano – richiedono tempo, anche mesi, ma che portano alla formazione di aggregati quasi perenni. La reazione, nel complesso, è definita Reazione di Maillard.

Questa comprende una serie di reazioni non enzimatiche con cinetica lenta, che portano alla costituzione di aggregati nei quali i gruppi riducenti di zuccheri ridotti, come il glucosio, il galattosio o il fruttosio, reagiscono con aminoacidi presenti nelle proteine o in altre strutture biologiche.

A questo punto, tali complessi subiscono una serie di riarrangiamenti, come l’ossidazione, la riduzione o l’idratazione, che li rendono stabili e particolarmente reattivi (Prodotti di Amadori).

Gli stessi complessi, accumulandosi sia sulla superficie esterna della cellula che nell’ambiente intracellulare, possono interagire con strutture della matrice e della cellula stessa. Si vengono così a formare dei legami di cross-linking che minano la normale funzionalità di differenti cellule e tessuti.

Tra gli AGEs più caratterizzati, e per questo utilizzati sperimentalmente nei dosaggi, ritroviamo la Carbossimetil-lisina (CML), la pentosidina, il gliossale alfa-dicarbonilico e più in generale le melanoidine.

Come agiscono

Ad oggi sono stati ipotizzati due principali meccanismi d’azione:

• il primo legato alle modificazioni strutturali e funzionali indotte dagli AGEs a carico sia delle strutture extracellulari che intracellulari, con conseguente compromissione biochimica e distruzione cellulare;
• il secondo, più fine, legato all’interazione di queste molecole con specifici recettori presenti sulla superficie cellulare.

Relativamente recente è l’identificazione dei RAGE, ossia dei recettori per gli AGEs, i quali – attivati sia da questi composti ma anche da altri fattori, come la proteina Beta Amiloide presente nell’Alzheimer – regolerebbero l’attività cellulare in senso pro-infiammatorio.

Il tutto, quindi, si concretizzerebbe in un deciso incremento dello stimolo infiammatorio, con conseguente deterioramento della normale struttura e attività cellulare, creando un loop in grado di auto-alimentare la formazione di AGEs e compromettere sempre più marcatamente la funzionalità dei tessuti interessati.

Altri meccanismi d’azione proposti per spiegare l’azione negativa degli AGEs includono la generazione di radicali liberi dell’ossigeno, la compromissione della funzione mitocondriale e l’induzione di risposte immunitarie e allergiche ²⁶.

Meccanismi di Difesa

L’organismo possiede alcuni mezzi difensivi per controllare il contenuto di AGEs.

In condizioni di salute, si assiste infatti a un dinamico equilibrio tra produzione, escrezione e detossificazione.

Questo sistema difensivo è costituito da enzimi come gliossalasi, carbonile reduttasi e recettori solubili. A quest’ultimo si aggiunge l’escrezione renale, che rappresenta sicuramente un importante via utile ad allontanare dal corpo umano l’eccesso di queste sostanze.

Purtroppo, con il passare degli anni si assiste a un incremento del contenuto plasmatico e tissutale degli AGEs, sintomo di una compromissione del suddetto equilibrio con l’invecchiamento.

A giustificare tale fenomeno vi sarebbe:

• la perdita della normale efficienza enzimatica, con conseguente accumulo di AGEs;
• la compromissione della normale funzionalità renale, età dipendente;
• l’incremento progressivo del contenuto di ossidanti nel microambiente;
• la persistenza di un ambiente pro-infiammatorio e dismetabolico (iperglicemico e iperlipidemico);
• la progressiva perdita della normale attività dei sistemi antiossidanti.

Il progressivo e graduale incremento degli AGEs nei tessuti del corpo potrebbe quindi in parte spiegare la maggiore incidenza di certe patologie in età avanzata.

Impatto sulla Salute

L’accumulo di AGEs è stato correlato non solo al processo di invecchiamento precoce, ma anche a una serie particolarmente lunga di condizioni patologiche età-correlate.

Gli stessi studi dimostrano l’utilità di una dieta a basso contenuto di AGEs nel controllare l’evoluzione clinica di queste condizioni.

Malattie Cardiovascolari

L’accumulo di AGEs è stato associato a un cambiamento funzionale e strutturale del sistema cardiovascolare, con irrigidimento arterioso, anomalie strutturali cardiache, formazione della placca aterosclerotica e disfunzione endoteliale.

Alla base di tali condizioni vi sarebbe da un lato il danno a carico del collagene, in particolare la formazione di reticoli complessi, e dall’altro l’incremento dello stato infiammatorio e ossidativo locale.

Recentissimi studi hanno dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra contenuto di AGEs e rischio cardiovascolare nelle donne over 50.

Sarcopenia

Il progressivo incremento di marcatori come il CML, il più importante AGE, è risultato associato a una condizione tipica negli anziani chiamata sarcopenia.

Inoltre considerando la patogenesi multifattoriale di questa situazione, la progressiva perdita funzionale e strutturale del muscolo scheletrico minerebbe sensibilmente lo stato di salute complessivo dell’organismo, in particolare del sistema immunitario.

Malattie Neurodegenerative

Recenti evidenze hanno suggerito un ruolo complementare degli AGEs nella patogenesi di malattie neurodegenerative ad andamento cronico, come la malattia di Alzheimer.

In questo caso sembrerebbe sussistere un mimetismo tra la proteina Beta Amiloide e gli AGEs, nell’attivazione di recettori coinvolti nello stimolo flogistico neuronale e nella conseguente morte funzionale e strutturale dei neuroni coinvolti in questo evento.

Diabete

La presenza di AGEs nel sangue è un fattore di rischio per il diabete mellito ^{35, 36}.

Sicuramente degne di nota clinica sono le numerose evidenze secondo le quali il controllo organico degli AGEs potrebbe tradursi in un netto miglioramento della sensibilità insulinica, con un adeguamento prezioso del profilo glicemico.

In questo senso, infatti, l’emoglobina A1c (emoglobina glicata), rappresenta uno dei marcatori tipici del metabolismo glucidico, rappresentando tra l’altro un AGE clinicamente rilevante.

Un miglioramento del profilo glicemico nonché una riduzione degli AGEs si assocerebbe anche a un ridotto rischio di complicanze micro e macrovascolari, di neuropatie e di disfunzioni organiche come quella renale.

Rinite allergica

Secondo uno studio prospettico di coorte, un maggior apporto alimentare di prodotti finali di glicazione avanzata era associato a un rischio maggiore di rinite allergica (+27% rispetto a quelli che ne consumavano meno). Tale effetto è risultato più pronunciato nei partecipanti con una bassa predisposizione genetica alla condizione, ma non in quelli con una predisposizione moderata o elevata alla rinite allergica ³⁸.