Alfa Chetoglutarato e Longevità | Benefici, Dosi, Controindicazioni

Che Cos’è

L’alfa-chetoglutarato (aKG) è un metabolita intermedio del ciclo di Krebs.

Il ciclo di Krebs (che avviene nei mitocondri attraverso una serie di reazioni chimiche) risulta vitale per la produzione di energia dipendente dall’ossigeno.

L’alfa-chetoglutarato ricopre quindi un ruolo importante nella conversione del cibo in energia.

Inoltre, interviene in diverse funzioni fisiologiche, partecipando alle difese antiossidanti, alla risposta immunitaria, alle difese antitumorali e alla regolazione epigenetica ^{1, 2, 3, 4, 5}.

Recentemente, l’alfa-chetoglutarato è stato studiato come potenziale metabolita antietà per aumentare la durata della vita e della salute ¹.

Lavori preliminari sui moscerini della frutta e sui vermi hanno dimostrato che l’aKG potrebbe aumentare la longevità nelle specie a vita breve ^{6, 7} e nei topi ⁸.

In uno studio recente (non controllato con placebo e con potenziali conflitti di interesse), l’aKG alla dose di 1.000 mg/die per 7 mesi ha ridotto l’età biologica di 8 anni in 42 individui sani ⁹.

A Cosa Serve

L’alfa-chetoglutarato (aKG) è uno dei metaboliti intermedi più importanti nel ciclo dell’acido tricarbossilico, noto anche come ciclo di Krebs o dell’acido citrico.

Nel corpo umano, l’alfa-chetoglutarato è coinvolto ^{10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17}:

• nella sintesi degli aminoacidi e del collagene,
• nel trasporto dell’azoto,
• nel metabolismo energetico cellulare, come donatore di energia,
• nella regolazione epigenetica,
• nella segnalazione cellulare,
• nei comportamenti delle cellule tumorali, prevenendo la progressione del cancro,
• nel modulare il potenziale delle cellule staminali,
• nella fertilità e salute riproduttiva (ritarda il declino della fertilità legato all’età),
• nella regolazione immunitaria innata ed epigenetica,
• nel regolare le vie di segnalazione cellulare legate alla crescita e all’invecchiamento.

Esistono prove che queste funzioni dell’aKG potrebbero aiutare:

• nel mantenimento della funzionalità epatica e renale,
• nella prevenzione delle lesioni miocardiche e cerebrali,
• nella riduzione della degradazione delle proteine muscolari e della matrice minerale ossea,
• nel ridurre il danno epiteliale intestinale,
• nel ritardare il processo di invecchiamento e migliorare la longevità.

Metabolismo degli amminoacidi

L’alfa-chetoglutarato rappresenta il nesso tra il metabolismo del carbonio e dell’azoto.

Può infatti combinarsi con l’ammoniaca per formare glutammato e glutammina.

Nei muscoli, questi amminoacidi inibiscono la disgregazione proteica e aumentano la sintesi di nuove proteine ¹³.

Grazie a queste reazioni, l’aKG partecipa:

• al tamponamento dell’ammoniaca, prevenendo il sovraccarico di azoto;
• alla sintesi di nuovi amminoacidi come prolina, arginina e lisina, in quanto partner obbligato nelle reazioni delle aminotransferasi.

Possibili Benefici come Integratore

Sulla base di studi preliminari, l’integrazione di alfa-chetoglutarato (aKG) ha una potenziale utilità nel trattamento ^{11, 18}:

• delle ferite, per accelerarne la guarigione,
• della disfunzione renale,
• delle malattie gastrointestinali,
• del cancro,
• della sarcopenia,
• dell’osteoporosi,
• dell’infiammazione cronica,
• dell’invecchiamento precoce.

aKG e Longevità

Sulla base di studi preliminari, l’alfa-chetoglutarato sembra regolare il processo di invecchiamento e avere un effetto sul prolungamento della salute.

Come funziona

I livelli di alfa-chetoglutarato diminuiscono naturalmente durante l’invecchiamento.

Man mano che gli animali invecchiano, la funzione mitocondriale viene progressivamente compromessa e il flusso metabolico cellulare nei mitocondri diminuisce, il che aggrava il deficit di aKG.

Le cellule senescenti assumono un particolare fenotipo secretorio, chiamato SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), caratterizzato dalla secrezione elevata di fattori pro-infiammatori e pro-ossidanti.

In pratica, quindi, le cellule invecchiate causano e alimentano lo stress ossidativo e l’infiammazione cronica, favorendo lo sviluppo e la progressione di varie patologie legate all’età ^{19, 20, 21}.

In base a studi preliminari, l’aKG può alterare il SASP e ridurre l’infiammazione, anche attraverso la modulazione del sistema immunitario ^{22, 23}.

Inoltre, l’alfa-chetoglutarato è un regolatore dell’espressione genica e delle vie di segnalazione cellulare coinvolte nella crescita e nell’invecchiamento ^{7, 24, 6}:

• sottoregolando la via del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR, il principale regolatore della crescita negli esseri umani; diverse ricerche preliminari hanno dimostrato che l’inibizione dell’attività TOR può ritardare il processo di invecchiamento);
• attivando la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK, un complesso proteico che funge da sensore di energia cellulare con ruoli chiave nell’invecchiamento e nella durata della vita);
• sovraregolando l’espressione di FoxO (proteine con un ruolo fondamentale nel mediare gli impatti dell’insulina e dei fattori di crescita su diverse funzioni fisiologiche, tra cui la proliferazione cellulare, l’apoptosi e il metabolismo);
• aumentando l’autofagia (un processo biologico coinvolto nel rinnovo e nel riciclo delle componenti cellulari danneggiate, malfunzionanti o estranee).

Studi e Benefici

Chin et al. hanno riferito che l’aKG ha aumentato la durata della vita del verme Caenorhabditis elegans ^{6, 25}.

Basandosi su questi risultati, l’aKG (e il suo sale di calcio ca-aKG) sono stati studiati nei topi.

In uno di questi studi, gli Autori hanno dimostrato che l’aKG riduceva la fragilità e aumentava la longevità dei topi, indicando una compressione della morbilità ⁸.

In questo studio, a partire dai 18 mesi di età, i topi maschi e femmine sono stati nutriti con normale cibo per topi integrato con calcio aKG. Gli autori hanno osservato un significativo beneficio in termini di durata della vita media e massima nei topi trattati con aKG, in particolare nelle femmine.

Uno studio retrospettivo su 42 individui sani (età media 63 anni) ha dimostrato che l’aKG ha ridotto l’età biologica di 8 anni (8,44 anni per gli uomini e 6,98 anni per le donne).

I benefici sono stati osservati dopo una media di 7 mesi di trattamento alla dose di 1.000 mg di Calcio alfa-chetoglutarato monoidrato (LifeaKG™) al giorno in aggiunta a 900 μg/die di vitamina A (come palmitato di retinile) negli uomini e a 25 mg/die di Vitamina D nelle donne ⁹.

L’età biologica è stata stimata utilizzando un test epigenetico noto come TruAge, che misura la metilazione di 9 aree di 3 geni.

Detto questo, lo studio presenta diverse criticità, tra cui l’assenza di un gruppo di controllo con placebo e potenziali conflitti di interesse dei ricercatori (sia con l’azienda che produce l’integratore studiato, sia con quella che ha fornito i test per la misura dell’età biologica).

Come Aumentare aKG

Aumenti fisiologici dei livelli di aKG sono stati dimostrati in lieviti e batteri affamati ²⁶, nel fegato di piccioni affamati ²⁷ e negli esseri umani dopo l’esercizio fisico ²⁸.

Coerentemente con questa idea, è stato osservato che l’aKG non prolunga la durata della vita degli animali sottoposti a restrizioni dietetiche ⁶.

Pertanto, l’attività fisica e una moderata restrizione calorica possono rivelarsi utili per aumentare i livelli di aKG. Tali strategie, peraltro, sono notoriamente utili per prolungare la durata della vita e della salute.

Dosi e Modo d’Uso

Poiché l’aKG non è approvato per il trattamento di condizioni mediche, non esiste una dose ufficiale.

In attesa di ulteriori studi, riportiamo il dosaggio indicativo di 1.000 mg al giorno di aKG, sotto forma di Ca-aKG.

Segnaliamo inoltre come la capacità dell’aKG di penetrare nella cellula possa essere aumentata mediante l’uso dei suoi esteri ²⁹. Inoltre, la breve emivita dell’aKG, può essere prolungata mediante l’uso di tecnologie a rilascio prolungato come la tecnica della granulazione a umido ³⁰.

Uso nei Cosmetici

Uno studio ha valuto gli effetti dell’alfa-chetoglutarato come principio attivo anti-età ad uso topico. La crema in questione conteneva il 30% di liquido da fermentazione di riso con Saccharomyces veronae (fonte di aKG) ^30a.

Dopo 56 giorni di trattamento, la maggior parte dei partecipanti ha ritenuto che il campione di crema fosse utile per attenuare le linee sottili, assottigliare i pori, rassodare e illuminare l’incarnato, e si è dichiarata soddisfatta dei risultati ottenuti con i campioni di prova.

Gli esami strumentali hanno invece osservato che varie tipologie di rughe cutanee si sono ridotte del 15-25% già dopo una settimana di utilizzo. Inoltre, dopo 56 giorni di trattamento, il punteggio medio della valutazione clinica della compattezza della pelle è aumentato del 41,40%, mentre la lucentezza della pelle è aumentata del 28,67%.

Lo stesso studio, tramite un’analisi in vitro, ha dimostrato che l’alfa-chetoglutarato promuove l’attivazione della proliferazione cellulare dei cheratinociti e l’espressione di geni correlati alla sintesi di proteine, come la fillagrina, coinvolte nel mantenimento della funzione epidermica.

Effetti Collaterali

Negli esseri umani non sono stati segnalati effetti collaterali significativi causati dall’alfa-chetoglutarato ³¹.

L’aKG è risultato sicuro se assunto fino a 6 grammi al giorno per 6 mesi ³².

Sono stati segnalati alcuni effetti collaterali gastrointestinali ^{33, 34}. Ad esempio, i pazienti HIV positivi che assumevano 10 g/die di O-aKG hanno riportato nausea, gonfiore, vomito e diarrea ³³.

Inoltre, sulla base di studi condotti sui ratti, esiste il potenziale di tossicità con l’assunzione ripetuta ad alte dosi. Gli effetti avversi osservati sono stati diarrea e diminuzione del peso corporeo. L’anemia è stata osservata nelle femmine di ratto, ma questa si è risolta dopo l’interruzione dell’integrazione ³⁵.