Blu di Metilene | Benefici come Farmaco e Integratore | Fa Male?

Che Cos’è

Il blu di metilene, noto anche come metiltioninio cloruro, è una sostanza di sintesi utilizzata come farmaco e colorante di colore blu.

Come farmaco viene impiegato soprattutto per trattare la metaemoglobinemia (una condizione in cui l’emoglobina diminuisce la sua capacità di trasportare ossigeno).

Come integratore, il blu di metilene è oggetto di studio per le sue proprietà antiossidanti, che lo rendono potenzialmente utile nel trattamento di condizioni accompagnate da forte stress ossidativo. Inoltre, potrebbe avere dei benefici come potenziatore cognitivo e mitocondriale.

Tuttavia, specialmente ad alte dosi (>7 mg/kg), l’utilizzo del blu di metilene è associato a potenziali effetti avversi anche gravi (come emolisi, metaemoglobinemia paradossa, nausea e vomito, dolore toracico, dispnea e ipertensione) ¹.

Inoltre, aldilà dei problemi di sicurezza, non ci sono sufficienti prove per raccomodarne l’uso come integratore alimentare o farmaco antietà.

A Cosa Serve

Originariamente sintetizzato come colorante tessile nel 1876 ², il blu di metilene è un medicinale approvato dalla FDA.

Negli anni, è stato ampiamente utilizzato nella colorazione chirurgica, nella malaria, nella metaemoglobinemia e in altre condizioni ².

Tra i possibili usi in campo sanitario (gran parte dei quali caduti in disuso) sono stati segnalati ^{3, 4}:

• gestione dell’encefalopatia indotta da ifosfamide;
• uso come colorante batteriologico, come colorante indicatore e per la marcatura chirurgica e medica;
• fotosensibilizzatore per la terapia fotodinamica;
• antidoto per l’avvelenamento da cianuro;
• blando antisettico urinario e stimolante delle superfici mucose nel trattamento di cistiti e uretriti;
• supporto nella gestione dell’urolitiasi cronica (può inibire la formazione di cristalli di ossalato di calcio e fosfato di calcio);
• trattamento della malaria da Plasmodium falciparum in aree che hanno mostrato resistenza alla clorochina e alla pirimetamina-solfadoxina.

Il blu di metilene può essere utilizzato anche come disinfettante per acquari, antifungino e antiparassitario, anche a dosaggi molto elevati (millimolari) ⁵.

Attualmente, l’integrazione a basso dosaggio di blu di metilene viene studiata per i potenziali benefici antiossidanti, antiaging e neuroprotettivi.

Si è scoperto che le proprietà antiossidanti del blu di metilene migliorano principalmente la funzione mitocondriale e interrompono il ciclo di danno mitocondriale generato dai radicali liberi ^{6, 7}.

Pertanto, come vedremo, alcuni ricercatori ritengono che possa migliorare la funzione cellulare e mitocondriale, oltre a diminuire la produzione di proteine legate all’Alzheimer.

Proprietà e Benefici

Come Funziona

Il blu di metilene è altamente lipofilo e in grado di attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica ⁸.

Inoltre, ha una forte affinità con i mitocondri ⁹. A questo livello si comporta come donatore di elettroni, agendo come antiossidante e aumentando l’attività della citocromo ossidasi (complesso IV) e il consumo di ossigeno.

Il risultato finale è un aumento della produzione di ATP e della funzione mitocondriale ^{10, 11}.

Il blu di metilene è anche in grado di stimolare il metabolismo del glucosio in condizioni di ipossia (carenza di ossigeno) e di aumentare la quantità di NAD+ prodotta dai mitocondri ^{12, 7}.

Il blu di metilene aumenta anche la sintesi dell’EME ⁸.

Tutto ciò lo rende un ottimo candidato come farmaco antietà.

Metaemoglobinemia

La metaemoglobinemia è una condizione in cui si registrano alti livelli di metaemoglobina nel sangue.

A differenza della normale emoglobina, la metaemoglobina non riesce a trasportare e a rilasciare ossigeno in maniera efficiente alle cellule ¹³.

La conseguente mancanza di ossigeno in tutto il corpo può causare sintomi come pelle pallida o bluastra, debolezza, mal di testa e cambiamenti psicologici. Inoltre, i casi gravi possono causare cambiamenti nel ritmo cardiaco, coma e morte ¹⁴.

La metaemoglobinemia può essere associata all’esposizione professionale o di altro tipo a sostanze chimiche tossiche (p. es. idrazina, benzeni ammina sostituiti, benzeni nitro-sostituiti, nitrati, nitriti), abuso di sostanze (p. es. inalazione o ingestione di nitriti volatili) o uso di alcuni farmaci (p. es. dapsone, benzocaina, lidocaina).

Il blu di metilene viene utilizzato per via endovenosa per trattare livelli di metaemoglobina superiori al 30% o in cui sono presenti sintomi nonostante l’ossigenoterapia.

Il principale meccanismo d’azione del blu di metilene è la riduzione della forma ossidata dell’emoglobina Fe³⁺, quando si trova in uno stato di metaemoglobina, a Fe²⁺.

Questo aumenterà la capacità di legame dell’ossigeno dell’emoglobina e quindi aumenterà l’apporto di ossigeno ai tessuti.

Neuroprotezione

Diverse osservazioni suggeriscono che la disfunzione mitocondriale è un passaggio patogeno chiave nelle condizioni neurodegenerative ¹⁵.

Oltre ad avere proprietà antiossidanti, il blu di metilene attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, risultando quindi un promettente candidato per il trattamento delle malattie neurodegenerative.

Performance cognitiva

Studi preliminari dimostrano che il trattamento con blu di metilene potrebbe migliorare la memoria aumentando l’attività della citocromo ossidasi e diminuendo lo stress ossidativo ^{16, 17, 18, 19, 20}.

Uno studio clinico randomizzato su 27 adulti ha cercato di capire se basse dosi (0,5 – 4,0 mg/kg) di blu di metilene possano aumentare l’attività cerebrale e migliorare le prestazioni nei compiti di memoria ²¹.

I risultati della risonanza magnetica hanno mostrato che il blu di metilene ha aumentato l’attività di alcune aree cerebrali coinvolte nella memoria e nella vigilanza. Inoltre, è stato associato a un aumento del 7% delle risposte corrette durante il recupero della memoria ²¹.

Neurodegenerazione

Il blu di metilene sembra potenzialmente utile per la terapia del morbo di Alzheimer.

L’ipotetico beneficio sarebbe correlato alla sua attività antiossidante, alla capacità di favorire la degradazione e l’eliminazione dei grovigli neurofibrillari (accumuli di proteine tau), alla promozione dell’autofagia e alla riduzione delle placche amilodiche mediante un’influenza positiva sui livelli di proteina β-amiloide ²².

Nei modelli murini di morbo di Alzheimer, il blu di metilene a basso dosaggio ha dimostrato la sua capacità di alleviare lo stress ossidativo e proteggere dai difetti cognitivi ^{23, 24}.

In un modello di ischemia cerebrale nel ratto, il blu di metilene è stato in grado di accelerare la rimozione dei mitocondri danneggiati da una cellula prima della morte cellulare (mitofagia) ²⁵.

Tuttavia, i risultati degli studi clinici di fase 2 e fase 3 sono controversi ^{26, 27, 28}.

Alcuni studi preliminari hanno iniziato a studiare il blu di metilene in modelli di malattie di Parkinson e di Huntington. Tuttavia, questi non hanno prodotto finora prove cliniche ^{29, 30}.

Depressione

In vitro, il blu di metilene ha dimostrato di essere un inibitore della monoaminossidasi (IMAO) ^{31, 32}.

In questo modo, può sostenere i livelli di neurotrasmettitori associati al buon umore.

I farmaci MAO-inibitori vengono infatti utilizzati per trattare pazienti con disturbi psichiatrici e neurologici, tra cui depressione, ansia, schizofrenia e morbo di Parkinson.

Non sappiamo quanto questo potenziale effetto del blu di metilene possa espletarsi in vivo. Tuttavia, uno studio del 1987 ha dimostrato che 15 mg al giorno di blu di metilene erano un potente antidepressivo nei soggetti affetti da depressione grave ³³.

Shock settico

Durante lo shock settico, la pressione sanguigna può scendere pericolosamente.

Il blu di metilene riduce la concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) attraverso l’inibizione della guanilato ciclasi (che provoca il rilassamento del tessuto muscolare liscio del sistema vascolare), producendo quindi un effetto vasocostrittore ³⁴.

In questo modo, il blu di metilene può ripristinare la pressione sanguigna e la funzione cardiaca durante lo shock settico, anche in associazione ad altri farmaci ^{35, 36, 37}.

Azione antimicrobica

Il blu di metilene fu utilizzato per la prima volta nel 1891 per trattare la malaria.

Gli studi attuali stanno cercando di capire se il trattamento con blu di metilene insieme ad altri farmaci antiparassitari possa impedire ai parassiti della malaria di sviluppare resistenza ai farmaci ³⁸.

La terapia fotodinamica con blu di metilene può anche uccidere lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) nelle ferite escissionali superficiali e profonde ³⁶. Inoltre, sempre in combinazione con la luce, inattiva anche l’acido nucleico virale dell’epatite C e del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) e tratta i casi di psoriasi a placche resistente ³⁶.

Inoltre, il blu di metilene agisce anche come antifungino, potendo inibire la crescita della candida causando disfunzione mitocondriale in questa specie ³⁹.

Blu di metilene e COVID 19

Sorprendentemente, uno studio francese che ha coinvolto 2.500 pazienti trattati con blu di metilene e chemioterapia standard non ha mostrato casi di infezione da COVID-19 ⁴⁰.

La logica per l’utilizzo di questo farmaco nei pazienti con COVID-19 si basa

• sulla sua attività antivirale, che inibisce l’interazione tra la proteina spike virale e la proteina ACE2 ⁴¹;
• su effetti inibitori diretti sulla iNO sintasi (riducendo la generazione di specie reattive dell’azoto) e sull’enzima guanilato ciclasi ⁴²;
• sull’azione antiossidante;
• sulla capacità di ridurre l’attivazione, l’adesione e l’aggregazione piastrinica ^{43, 44, 45}.

In uno studio RCT di fase II su 80 pazienti, la somministrazione orale di blu di metilene (1 mg/kg per 8 ore per 2 giorni, poi 1 mg/kg per 12 ore per i successivi 12 giorni, insieme a vitamina C, destrosio e N-acetil cisteina) ha migliorato l’ossigenazione del sangue al 3° e 5° giorno di terapia.

Inoltre, il "gruppo blu di metilene" mostrava una frequenza respiratoria significativamente più bassa, una degenza ospedaliera ridotta e una sopravvivenza al 28° giorno NON significativamente migliorata. Gli effetti avversi della somministrazione di blu di metilene erano rari, con un caso riportato di vomito e uno di leggero mal di testa ⁴⁶.

Benefici per la Pelle

Secondo studi preliminari, il blu di metilene può avere un effetto protettivo e benefico per la pelle, prevenendo il fotoinvecchiamento.

Uno studio in vitro ha dimostrato che il trattamento dei fibroblasti con blu di metilene ne aumenta la durata della vita e la proliferazione cellulare, riducendo i marcatori di invecchiamento ⁴⁷.

Nello studio, il blu di metilene ha aumentato la citocromo ossidasi del 30% e il consumo di ossigeno del 37-70%, mentre ha invertito la senescenza prematura causata da H₂O₂ o cadmio.

È interessante notare che, quando il blu di metilene è stato confrontato con i comuni antiossidanti utilizzati nella cura della pelle, tra cui la vitamina C e il retinolo (vitamina A), ha sovraperformato significativamente entrambi in termini di promozione della proliferazione cellulare e riduzione dei marcatori legati all’età ^{48, 49}

Oltre alla sua potente funzione antiossidante, il trattamento con blu di metilene dei fibroblasti cutanei potrebbe stimolare l’espressione delle proteine della matrice extracellulare, inclusa la sovraregolazione di elastina e collagene. Inoltre, ha migliorato lo spessore e l’idratazione della pelle in un modello 3D del tessuto cutaneo ⁴⁸.

Un ulteriore studio ha dimostrato che il blu di metilene potrebbe attenuare i danni indotti dai raggi UV, aiutando a proteggere l’integrità del DNA dei cheratinociti ⁴⁹.

Inoltre, è stato dimostrato che il blu di metilene non è tossico per i coralli, mentre l’ossibenzone (oltre ad avere un minor potere fotoprotettivo) ha impedito la crescita dei coralli alla stessa concentrazione.

Avvertenze

Il blu di metilene può contenere impurità come arsenico, alluminio, cadmio, mercurio e piombo.

I livelli di contaminanti sono particolarmente elevati nei prodotti destinato all’uso come coloranti, che per nessun motivo devono essere somministrati a esseri umani o animali ⁸.

Anche il blu di metilene di grado farmaceutico potrebbe dare problemi di tossicità da metalli pesanti in caso di uso cronico a dosi elevate ⁸.

Il blu di metilene può causare una sindrome serotoninergica grave o fatale se usato in concomitanza con farmaci serotoninergici. Si raccomanda pertanto di evitare l’uso contemporaneo con farmaci che aumentano la trasmissione serotoninergica (ad esempio, SSRI, SNRI, MAO inibitori, che sono tipicamente utilizzati in caso di depressione, altri problemi psicologici ed emicranie).

Quando combinato con rivastigmina, un inibitore della colinesterasi, l’effetto del blu di metilene è stato potenziato ⁵⁰.

Considerate le numerose, possibili, interazioni farmacologiche, si raccomanda di consultare il medico prima di iniziare la terapia con blu di metilene.

Il suo utilizzo come integratore non è autorizzato (perlomeno in Italia), risulta potenzialmente pericoloso ed è privo di studi clinici che ne confermino i potenziali benefici illustrati nell’articolo.

Controindicazioni

Il blu di metilene è controindicato nei pazienti che hanno sviluppato reazioni di ipersensibilità a esso e nei casi di insufficienza renale grave.

È relativamente controindicato nei pazienti con deficit di G6PD, poiché può causare grave emolisi, e nei pazienti con anemia da corpi di Heinz ³⁶.

Come accennato, non dovrebbe essere assunto con farmaci che aumentano la trasmissione serotoninergica ³⁶.

L’uso del blu di metilene richiede cautela anche nei pazienti con insufficienza renale, a causa della sua capacità di ridurre il flusso sanguigno renale ³⁶.

L’uso del blu di metilene durante la gravidanza potrebbe danneggiare il feto. Se ne sconsiglia l’uso anche in allattamento.

Effetti Collaterali

Gli effetti tossici del blu di metilene sono dose-dipendenti e i bambini sono particolarmente soggetti agli effetti avversi ³⁶.

Specialmente ad alte dosi, sussiste il rischio di iperbilirubinemia, formazione di meta-emoglobina, anemia emolitica, difficoltà respiratoria, edema polmonare, fototossicità e colorazione bluastra delle secrezioni tracheali e delle urine.

Il blu di metilene interferisce anche con l’emissione luminosa del pulsossimetro, determinando una lettura della saturazione di ossigeno falsamente ridotta.

Può anche causare un aumento della pressione sanguigna.