INDICE ARTICOLO
Generalità
L’acido folico è una vitamina idrosolubile essenziale, conosciuta anche come vitamina B9. Negli alimenti, si trova soprattutto nella frutta, nelle verdure a foglia verde e nel fegato.
La carenza di acido folico (o più correttamente di folati*) è piuttosto comune, soprattutto in alcune fasce di popolazione.
Risultano particolarmente a rischio gli anziani, gli alcolisti, le donne in gravidanza e le persone con una dieta povera di vegetali freschi 1.
I sintomi di carenza possono includere affaticamento, scarsa concentrazione, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia), irritabilità, vertigini, pelle pallida e lingua arrossata e dolorosa.
In uno studio pubblicato a inizio 2020 su 397 donne gravide del Sud Italia, quasi il 65% aveva un’assunzione inadeguata di acido folico (<600 μg/die di DFE°) 2.
Rischi per la salute
L’acido folico ricopre un ruolo fondamentale nel metabolismo cellulare e nella produzione di energia. Partecipa inoltre alla sintesi degli acidi nucleici e alla divisione cellulare.
Questi processi metabolici vitali vengono compromessi dalla carenza di acido folico, portando a una serie di esiti negativi per la salute.
La carenza di vitamina B9 è responsabile di una forma di anemia chiamata anemia megaloblastica. Può manifestarsi con stanchezza fisica e mentale, pallore, fiato corto e mal di testa.
Un apporto insufficiente di folati con la dieta è stato anche associato a un aumento del rischio di malattie cardiache, alcuni tipi di cancro, alterata funzione immunitaria e depressione 3, 4.
Inoltre, se la carenza interessa la madre durante la gravidanza, il neonato ha una maggiore probabilità di nascere con anomalie, tra cui spina bifida, labbro leporino e anencefalia 5.
La maggior parte dei Paesi europei, Italia inclusa, raccomanda l’integrazione di acido folico prima del concepimento e fino ai primi 3 mesi di gravidanza 6
*Nota: Acido Folico o Folati?
Sebbene di uso generale nel linguaggio comune, il termine acido folico andrebbe riservato a una particolare forma di vitamina B9 sintetica, utilizzata negli integratori e nei cibi fortificati.
Negli alimenti, invece, sono presenti altre forme chimiche di vitamina B9, collettivamente note come folati. Pertanto, sarebbe più corretto parlare di carenza di folati.
Folati e acido folico sono diverse forme della vitamina B9: i folati sono la forma naturale negli alimenti, mentre l’acido folico è una forma sintetica.
Acido Folico negli Alimenti
I folati sono naturalmente presenti in molti cibi, specialmente:
- nella frutta: come gli agrumi e i loro succhi;
- nelle verdure: soprattutto asparagi, cavolini di Bruxelles e verdure a foglia verde scuro come gli spinaci;
- nelle noci, nei fagioli e nei piselli;
- nel fegato.
Per maggiori informazioni, leggi il nostro approfondimento sugli alimenti ricchi di acido folico »
Il riscaldamento dei prodotti vegetali durante la cottura può distruggere buona parte dell’acido folico; in tal senso, l’ebollizione risulta più aggressiva rispetto alla cottura al vapore.
Le perdite di vitamina B9 sono maggiori (fino al 75-95%) con la conservazione e la cottura di alimenti molto frammentati o di piccole dimensioni (come gli spinaci sminuzzati e i piselli) 7.
Il contenuto di acido folico degli alimenti animali sembra invece più resistente al calore 8, 9.
Molti Paesi, inclusi gli Stati Uniti, richiedono che i prodotti a base di cereali siano obbligatoriamente fortificati (arricchiti artificialmente) con acido folico, in modo da ridurre l’incidenza della carenza di folati. Tuttavia, in Italia non sussiste tale obbligo.
Cause
La carenza di folati può verificarsi per molte ragioni, tra cui:
- una ridotta assunzione con la dieta,
- un aumento del metabolismo,
- un aumento del fabbisogno,
- difetti genetici congeniti.
In merito a quest’ultimo punto, recentemente sono stati scoperti polimorfismi comuni in diversi geni associati al metabolismo dei folati (p. es., MTHFR, DHFR), che possono svolgere un ruolo nelle malattie associate alla carenza di acido folico.
La carenza di acido folico può avere numerose cause, tra cui 6:
- scarsa assunzione alimentare;
- alcolismo, che è associato sia a un ridotto assorbimento di folati che a un basso apporto alimentare;
- fumo di sigaretta;
- malattie o interventi chirurgici che influenzano l’assorbimento di folati nell’apparato digerente, tra cui celiachia, malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn e colite ulcerosa), bypass gastrico, sprue tropicale e sindrome dell’intestino corto;
- acloridria o ipocloridria (assenza o bassa acidità di stomaco);
- anemia emolitica;
- dialisi;
- farmaci che influenzano l’assorbimento dei folati o ne aumentano il metabolismo, inclusi metotrexato, fenitoina, sulfasalazina e trimetoprim;
- gravidanza (a causa di un aumento della domanda biologica di folati);
- carenze congenite degli enzimi richiesti nel metabolismo dei folati;
- concomitante carenza di vitamina B12;
- cancro.
Gli individui con un basso stato socioeconomico e la popolazione anziana istituzionalizzata sono esposti a un maggiore rischio di carenza di acido folico, a causa dell’assunzione inadeguata di verdure a foglia verde, malnutrizione e cambiamenti dello stato mentale 10.
Per questo motivo, la carenza di folati isolata è rara. Spesso coesiste invece con altre carenze di nutrienti, proprio a causa della forte associazione con cattiva alimentazione, alcolismo e disturbi da malassorbimento.
In uno studio, le concentrazioni di folato nel sangue sono risultate inferiori di circa il 15% nei fumatori rispetto ai non fumatori 11.
Riserve di folati nell’organismo
A differenza della vitamina B12, l’acido folico è scarsamente immagazzinato nell’organismo.
Pertanto, la carenza può svilupparsi entro poche settimane o mesi nelle persone con diete carenti di folati.
Il corpo contiene 1.000-20.000 mcg di depositi di folati e gli adulti hanno bisogno di circa 400 mcg/die di folati per reintegrare le perdite giornaliere. La carenza di folato può richiedere 8-16 settimane per diventare evidente, considerando anche che i globuli rossi normali hanno una vita di circa quattro mesi.
Sintomi
I più comuni sintomi della carenza di acido folico sono correlati all’anemia megaloblastica.
La progressione di una tale anemia porta a una diminuzione della capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue e può alla fine provocare sintomi di affaticamento, debolezza e mancanza di respiro
Pertanto, i sintomi della carenza di acido folico comprendono 12:
- debolezza e affaticamento,
- pallore,
- scarse energie fisiche e mentali,
- difficoltà di concentrazione,
- irritabilità,
- mal di testa,
- palpitazioni cardiache,
- mancanza di respiro.
La carenza di acido folico può anche produrre 13, 14, 6:
- dolore e ulcerazioni superficiali sulla lingua e sulla mucosa orale;
- cambiamenti nel colore della pelle, dei capelli o delle unghie;
- sintomi gastrointestinali;
- elevate concentrazioni ematiche di omocisteina.
Complicanze
La carenza di folati porta alla compromissione della divisione cellulare, all’accumulo di metaboliti tossici e al rallentamento delle reazioni di metilazione (necessarie per la regolazione dell’espressione genica) 6.
Le conseguenze includono iperomocisteinemia, anemia megaloblastica e disturbi dell’umore.
La carenza di acido folico in gravidanza è anche implicata nei difetti del tubo neurale 15.
Anemia megaloblastica
La carenza di acido folico si presenta con una forma particolare di anemia, chiamata anemia megaloblastica.
Questa forma anemica si manifesta con:
- globuli rossi megaloblastici o macrocitici (con dimensioni superiori alla norma);
- diminuzione dei livelli di emoglobina e di ematocrito.
La carenza di acido folico è spesso associata a pancitopenia, cioè a bassi livelli di tutte le cellule presenti nel sangue (eritrociti, globuli bianchi e piastrine).
Aumentato Rischio Cardiovascolare
L’acido folico è necessario per un adeguato metabolismo dell’omocisteina, il cui aumento nel sangue rappresenta un comprovato fattore di rischio per le malattie cardiache.
La carenza di acido folico aumenta quindi i livelli di omocisteina e il rischio cardiovascolare.
Sebbene l’integrazione di vitamine B6, B9 e B12 sia efficace nel ridurre l’omocisteina, tale effetto non sembra tradursi in un calo del rischio di malattie cardiache.
Infatti, la maggior parte delle revisioni sull’integrazione di vitamine del gruppo B indica un’assenza di causalità tra la riduzione dei livelli di omocisteina e la prevenzione di eventi cardiovascolari 16, 17, 18, 19.
L’acido folico potrebbe comunque avere altri benefici per la salute del cuore, indipendenti dalla capacità di controllare i livelli di omocisteina.
Una revisione che includeva 30 studi e oltre 80.000 persone ha dimostrato che l’integrazione con acido folico ha portato a una riduzione del 4% del rischio complessivo di malattie cardiache e del 10% del rischio di ictus 20.
Inoltre, gli integratori di acido folico possono:
- aiutare a ridurre la pressione alta, un noto fattore di rischio di malattie cardiache 21;
- migliorare il flusso sanguigno, che può favorire la salute cardiovascolare 22.
Sebbene non tutti gli studi siano riusciti a dimostrare una protezione cardiovascolare attraverso l’integrazione di acido folico, la carenza di folati rappresenta un noto fattore di rischio per le malattie cardiovascolari 23.
Carenza in Gravidanza
Difetti del Tubo Neurale
L’acido folico è necessario per la divisione cellulare e la crescita dei tessuti.
La gravidanza è un periodo in cui il fabbisogno di folati aumenta notevolmente, per sostenere la rapida replicazione cellulare e la crescita dei tessuti fetali, placentari e materni.
Questo è il motivo per cui avere livelli ottimali di folati è importante sia prima che durante la gravidanza, soprattutto nelle prime settimane (quando molte donne ignorano di essere incinte, da cui l’importanza di integrare già prima della gravidanza).
Le donne con un’assunzione insufficiente di folati corrono un rischio maggiore di dare alla luce bambini con difetti del tubo neurale.
I difetti del tubo neurale includono varie malformazioni, come lesioni del cervello (p. es. anencefalia, encefalocele) e lesioni della colonna vertebrale (spina bifida), che sono devastanti e pericolose per la vita 25.
È stato dimostrato che sia i programmi di fortificazione alimentare che l’integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza riducono significativamente il rischio di difetti del tubo neurale, tra cui spina bifida e anencefalia 26.
In particolare, molti studi clinici dimostrano che quando le donne assumono integratori di acido folico prima del concepimento, il rischio di difetti del tubo neurale risulta significativamente ridotto (fino al 50-60%) 27, 28.
Altre conseguenze della carenza
Una carenza di folati è stata associata a basso peso alla nascita, parto pretermine e ritardo della crescita fetale 24.
Alcune evidenze suggeriscono che l’integrazione con 400-1.000 µg di acido folico durante la gravidanza è associata a un miglioramento delle capacità cognitive durante l’infanzia, mentre dosi inferiori o superiori a questo intervallo possono influenzare negativamente la cognizione del bambino 26a.
A tal proposito, uno studio ha osservato che l’assunzione di una dose di acido folico inferiore a quella raccomandata durante il secondo trimestre di gravidanza (<400 μg/giorno) era associata a livelli più bassi di vigilanza nelle bambine e a una minore memoria di lavoro nei bambini di età compresa tra 7 e 9 anni 26b.
La vitamina B9 è importante anche per la salute materna e l’integrazione con acido folico ha dimostrato di ridurre il rischio di complicanze legate alla gravidanza, inclusa la preeclampsia.
Inoltre, livelli elevati di folato materno sono stati associati a un rischio significativamente ridotto di parto pretermine 29, 30.
Assunzione consigliata in gravidanza
Secondo le linee guida americane, le donne in età fertile che possono rimanere incinte dovrebbero assumere 400 mcg al giorno di acido folico°, che salgono a 600 mcg durante la gravidanza°.
Un’alimentazione di tipo mediterraneo ricca di cereali integrali, legumi, frutta e verdura riesce a coprire il fabbisogno giornaliero in folati, come mostra la sottostante immagine tratta dal sito dell’Istituto Superiore di Sanità.
Tuttavia, il livello di assunzione in gravidanza può essere difficile da raggiungere attraverso la sola dieta.
Pertanto, in genere viene raccomandata l’assunzione di un integratore di acido folico a tutte le donne e ragazze adolescenti che potrebbero rimanere incinte.
Alle donne con una gravidanza precedentemente interessata da difetti del tubo neurale è stato consigliato di assumere 4.000 μg (4 mg) di acido folico al giorno per ridurre le recidive 31.
Il medico saprà consigliare la dose di acido folico più adatta al proprio caso.
° Si consideri che le dosi di assunzione consigliate sono generalmente riferite ai cosiddetti DFE (Equivalenti di Folati Dietetici), che sono definiti dalle seguenti equivalenze 32:
- 1 mcg DFE = 1 mcg di folati presente negli alimenti;
- 1 mcg DFE = 0,6 mcg di acido folico da cibi fortificati o integratori assunti con un pasto;
- 1 mcg DFE = 0,5 mcg di acido folico da integratori assunti a stomaco vuoto.
Le quantità medie di assunzione giornaliera raccomandate negli Stati uniti come DFE sono riportate nella seguente tabella 31.
| Età | Maschi | Femmine |
| Nascita fino a 6 mesi * | 65 mcg * | 65 mcg * |
| 7-12 mesi * | 80 mcg * | 80 mcg * |
| 1-3 anni | 150 mcg | 150 mcg |
| 4-8 anni | 200 mcg | 200 mcg |
| 9-13 anni | 300 mcg | 300 mcg |
| 14-18 anni | 400 mcg | 400 mcg |
| 19+ anni | 400 mcg | 400 mcg |
| Gravidanza | – | 600 mcg |
| Allattamento | – | 500 mcg |
* AI: livello di assunzione adeguato
Depressione e Sintomi Neuropsichiatrici
La carenza di acido folico è associata a manifestazioni neuropsichiatriche, tra cui depressione, irritabilità, insonnia, declino cognitivo, affaticamento e psicosi.
Ad esempio, le persone con depressione hanno dimostrato di avere livelli ematici di folati inferiori alla media 34.
Bassi livelli di folati nel sangue possono essere correlati anche a sintomi di declino cognitivo nelle popolazioni anziane, epilettiche e psichiatriche 35, 36.
Benefici dell’Integrazione
Uno studio del 2019 su 180 adulti con decadimento cognitivo lieve ha dimostrato che l’integrazione con 400 mcg di acido folico al giorno per 2 anni ha migliorato significativamente le misure della funzione cerebrale, compreso il quoziente intellettivo verbale 37.
Ha inoltre ridotto i livelli ematici di alcune proteine coinvolte nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer.
Un altro studio su 121 persone con malattia di Alzheimer di recente diagnosi e in trattamento con donepezil ha osservato che l’assunzione congiunta di 1.250 mcg di acido folico al giorno per 6 mesi ha migliorato la cognizione e ridotto i marcatori di infiammazione, rispetto al solo uso del farmaco donepezil 38.
Una revisione sistematica ha dimostrato che, se usata insieme a farmaci antidepressivi, l’integrazione di acido folico è associata a riduzioni maggiori dei sintomi depressivi (rispetto al solo trattamento farmacologico) 39.
Inoltre, una revisione di 7 studi ha rilevato che il trattamento con integratori a base di folato insieme a farmaci antipsicotici ha portato a una riduzione maggiore dei sintomi nelle persone con schizofrenia (rispetto al solo trattamento farmacologico) 40.
Cancro
La carenza di acido folico è stata collegata a un aumentato rischio di cancro.
Al contrario, una dieta ricca di folati ha dimostrato di proteggere da una varietà di tumori (come tumori del seno, del pancreas, del colon, del polmone e dell’esofago) in una serie di studi osservazionali 41, 42, 43, 44, 45, 46.
Le maggiori prove riguardano il legame tra bassa assunzione di acido folico e cancro al colon, soprattutto nell’uomo 49, 50.
Tuttavia, gli studi di intervento con alte dosi di acido folico non hanno generalmente mostrato alcun beneficio o effetto favorente dell’integrazione sull’incidenza del cancro 47, 48.
La relazione tra lo stato dei folati e il rischio di cancro è tuttavia complessa e richiede ulteriori ricerche. Inoltre, alcuni ricercatori rimangono preoccupati che un’assunzione eccessivamente elevata di acido folico possa aumentare la crescita di neoplasie preesistenti 51.
Nonostante una meta-analisi abbia riportato un aumento del rischio di cancro alla prostata con l’integrazione di acido folico, nel 2023, il gruppo di esperti dell’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha dichiarato che non c’erano prove sufficienti per suggerire una relazione causale tra l’acido folico e il rischio di cancro alla prostata o di qualsiasi altro tipo 51a, 51b.
Esami e Diagnosi
I test di laboratorio iniziali dovrebbero includere un esame emocromocitometrico completo, uno striscio periferico e il dosaggio dei folati ematici.
In generale, livelli di folati nel sangue inferiori a 2 ng/ml sono considerati carenti, mentre livelli compresi tra 2 e 4 ng/ml sono considerati insufficienti o border-line.
Lo striscio di sangue mostra tipicamente macrocitosi (cellule ingrossate, soprattutto i globuli rossi che risultano anormalmente grandi e sottosviluppati → anemia megaloblastica) e neutrofili ipersegmentati.
I pazienti valutati per la carenza di acido folico dovrebbero essere valutati anche per la carenza di vitamina B12, poiché entrambe causano anemia megaloblastica.
L’anemia megaloblastica da carenza di folati è identica a quella da carenza di vitamina B12. Pertanto, sono necessari ulteriori test clinici per scoprirne la vera causa.
In particolare, è opportuno dosare i livelli di MMA (acido metilmalonico), che si presentano normali nella carenza isolata di acido folico e aumentati in caso di concomitante carenza di vitamina B12.
- La carenza di acido folico può essere confermata da livelli normali di B12 e MMA e livelli elevati di omocisteina.
- La carenza di vitamina B12 può essere confermata da livelli elevati di MMA e omocisteina 6.
Trattamento
La carenza di acido folico può essere agevolmente colmata attraverso l’integrazione alimentare.
In genere, l’acido folico orale (da 1 a 5 mg al giorno) è sufficiente per trattare la carenza di folati 52.
Le formulazioni di acido folico per via endovenosa, sottocutanea o intramuscolare possono essere utilizzate quando i pazienti non possono tollerare i farmaci orali.
L’impiego dell’acido folinico è riservato a particolari categorie di pazienti (come quelli dializzati o in terapia con methotrexate).
Nei pazienti che hanno una carenza concomitante di vitamina B12, è imperativo integrare anche questa vitamina.
Se non trattata, la carenza di vitamina B12 può progredire e causare danni neurologici permanenti.
Oltre all’integrazione di acido folico, tutti i pazienti con una carenza di folati dovrebbero essere incoraggiati a seguire una dieta ricca di frutta e verdura.
