Metilazione DNA | A Cosa Serve | Come Aumentarla

Che Cos’è

La metilazione del DNA è un processo epigenetico che consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico (metile) in punti specifici del DNA.

Tale aggiunta permette di modificare l’attività di un tratto di DNA senza cambiarne la sequenza.

Infatti, la presenza di molti gruppi metile (-CH₃) sul promotore di un gene ne silenzia la trascrizione impedendo il legame con i fattori di trascrizione.

Pertanto, la metilazione del DNA può disattivare la sintesi proteica indotta da uno specifico gene.

Il processo opposto, ovvero la demetilazione (cioè la rimozione di questi gruppi metile) permette di riattivare la trascrizione e la sintesi proteica.

La metilazione è fondamentale durante lo sviluppo, poiché silenzia i geni la cui espressione non è più necessaria. Con l’invecchiamento, si accumulano cambiamenti nella metilazione del DNA, che sono stati associati all’instabilità genomica e a una serie di disturbi non trasmissibili, tra cui malattie cardiovascolari e cancro ¹.

Un esempio per capire

Poiché la metilazione del DNA inibisce l’espressione di alcuni geni, è fondamentale che i processi di metilazione avvengano in maniera equilibrata.

Se tale equilibrio si spezza e la metilazione diventa eccessiva o insufficiente, si possono avere ripercussioni sullo stato di salute.

Ad esempio, il rischio di sviluppare il cancro al seno e alcuni altri tumori è associato a determinati geni, incluso un gene oncosoppressore chiamato BRCA1 (responsabile della riparazione del DNA).

Una maggiore metilazione del gene BRCA1 può aumentare il rischio di cancro, poiché BRCA1 è protettivo contro alcuni tumori.

D’altro canto, sebbene il genoma del cancro sia spesso caratterizzato da ipermetilazione di geni specifici, spesso si può osservare anche un’ipometilazione globale del DNA delle cellule tumorali ¹.

Si ritiene che la riduzione del livello complessivo di metilazione provochi instabilità cromosomica e aumento degli eventi di mutazione.

I cambiamenti nella metilazione del DNA sono associati anche ad altri esiti negativi sulla salute come malattie cardiache e autoimmuni (ad esempio, la sclerosi multipla e il lupus) ¹.

A Cosa serve

Le cellule utilizzano numerosi meccanismi per controllare l’espressione genica, inclusa la metilazione del DNA.

La metilazione del DNA è un meccanismo per controllare l’espressione genica senza alterare il codice del DNA sottostante.

In generale, il significato della metilazione è quello di "spegnere" determinati geni, inibendo la trascrizione genica.

In questo modo, la metilazione del DNA svolge un ruolo importante in molti processi chiave, come:

• lo sviluppo embrionale (le cellule germinali iniziano con un livello di metilazione del DNA, ereditato dai rispettivi genitori. Dopo la fecondazione, si verifica una massiccia revisione della metilazione, in cui la maggior parte della metilazione viene persa. Man mano che lo zigote si divide e lo sviluppo progredisce, l’embrione subisce una metilazione de novo, ristabilendo il suo livello originale di metilazione del DNA);
• l’inattivazione del cromosoma X (disattivazione di uno dei due cromosomi sessuali X presenti nelle cellule femminili, necessaria per evitare la sovraespressione dei relativi prodotti legata alla presenza di due copie di cromosoma X),
• l’imprinting genomico (un fenomeno epigenetico che fa sì che alcuni geni vengano espressi o silenziati a seconda che siano ereditati dalla madre o dal padre),
• la carcinogenesi,
• la stabilità cromosomica,
• la repressione dell’espressione di elementi genetici potenzialmente dannosi (come quelli di origine virale).

Pertanto, i modelli di metilazione e demetilazione possono avere un profondo impatto sulla salute, sull’invecchiamento e sulle malattie croniche come il cancro ².

Metilazione ed epigenetica

La metilazione del DNA può essere alterata non solo da cambiamenti biologici e fisiologici in diversi momenti della vita, ma anche in risposta a determinati stimoli esterni/ambientali.

Modulare la metilazione del DNA in regioni critiche dei geni potrebbe quindi cambiare l’espressione genica per adattare l’organismo a certi stimoli ambientali.

Non a caso, la metilazione del DNA è uno dei principali meccanismi di regolazione epigenetica.

L’epigenetica studia tutte quelle modificazioni chimiche del DNA trasmissibili da una cellula all’altra, che alterano l’attività dei geni senza modificarne la sequenza di DNA codificante.

In pratica, i meccanismi epigenetici decidono quali geni devono essere "accesi" e quali devono essere "spenti".

Poiché la sequenza effettiva del DNA non cambia, i cambiamenti epigenetici sono reversibili. Tuttavia, in un numero limitato di casi possono diventare ereditari (cioè essere trasmessi alle future generazioni).

Come spiegato, l’equilibrio tra metilazione e demetilazione può essere alterato dall’ambiente esterno ³. Pertanto, i cambiamenti nello stile di vita possono avere un profondo impatto sui modelli di metilazione.

Un esempio specifico è dato dalla capacità del fumo di ridurre la metilazione di un gene, chiamato AHRR.

Alcuni studi hanno scoperto che le alterazioni nella metilazione del promotore AhRR indotte dal fumo in gravidanza possono persistere nella prole esposta fino all’adolescenza ^{4, 5, 6}.

Inoltre, è stato dimostrato che smettere di fumare aumenta la metilazione dell’AHRR, il che significa che gli ex fumatori possono tornare nel tempo alla stessa espressione del gene AHRR dei non fumatori ⁷.

L’importanza dei fattori ambientali è confermata anche dai bassi tassi di concordanza nei gemelli monozigoti (cioè la presenza della patologia in entrambi i fratelli con identico patrimonio genetico) per molti tipi di malattie. Ad esempio nell’artrite reumatoide (concordanza: 12,3-21%) ^{8, 9}, nel lupus eritematoso sistemico (11,1-24,4%) ^{10, 11} e nella sclerosi multipla (16,7%) ¹².

Metilazione e Salute

Un corpo sano presenta un certo livello di metilazione.

Cambiamenti nella "normale" posizione dei gruppi metilici possono causare o aggravare determinate malattie ¹³.

Ad esempio, la metilazione aberrante del DNA in geni specifici è stata osservata in molti tipi di tumori, come il cancro del colon, della mammella, del fegato, della vescica, di Wilms, dell’ovaio, dell’esofago, della prostata e delle ossa ³.

Più recentemente, l’attenzione dei ricercatori si è estesa su diverse altre patologie, come quelle autoimmuni, cardiovascolari e neurodegenerative ^{14, 15}.

A seconda dei casi, nello sviluppo di queste e altre malattie la metilazione del DNA può essere un mediatore, un modificatore o addirittura una conseguenza della malattia.

Ipermetilazione del DNA

Come spiegato, il DNA eccessivamente metilato può modificare un gene, impedendogli di produrre ciò a cui è destinato.

Si è visto ad esempio che un’eccessiva metilazione (ipermetilazione) può inattivare e ridurre l’espressione di alcuni geni oncosoppressori (che prevengono lo sviluppo dei tumori) ¹⁶.

Inoltre, alcuni ricercatori hanno utilizzato la quantità di metilazione in alcuni geni come una sorta di orologio biologico, dopo aver scoperto che risulta generalmente proporzionale all’età.

Un’ipermetilazione impropria potrebbe:

• Provocare il cancro;
• Ridurre funzione del sistema immunitario;
• Danneggiare la salute del cervello;
• Diminuire l’energia e l’esercizio fisico;
• Accelerare l’invecchiamento.

Ipometilazione del DNA

Anche una metilazione insufficiente può essere dannosa.

Venendo meno questo freno nell’espressione genica, possono infatti insorgere instabilità genomica e trasformazione cellulare ¹⁶.

Pertanto, sia l’ipermetilazione che l’ipometilazione possono causare il cancro.

A tal proposito, la metilazione nel cancro è stata descritta come “troppa, ma troppo poca”. Nel cancro, infatti, alcune parti del DNA sono sovrametilate e altre sottometilate ^{17, 18}.

Oltre al cancro, l’ipometilazione può contribuire all’infiammazione, portando all’aterosclerosi e a malattie autoimmuni come il lupus e la sclerosi multipla ¹.

Ad esempio, nei pazienti con ipertensione è stata riscontrata una perdita globale del contenuto di metilazione genomica ¹⁹.

La cardiopatia ischemica e l’ictus sono invece stati associati a una ridotta metilazione del DNA ematico dell’elemento nucleare lungo interlacato 1 (LINE-1) ²⁰.

Demetilazione del DNA

Anche la demetilazione del DNA può svolgere un ruolo nella formazione di tumori ²¹.

Ma durante lo sviluppo dell’embrione, questo processo è cruciale. La demetilazione risulta infatti essenziale affinché le cellule staminali si differenzino in tipi cellulari specifici.

Le regioni del DNA vengono quindi attivate o disattivate e quindi modificate nuovamente tramite demetilazione affinché abbia luogo uno sviluppo sano ²².

Metilazione e Farmaci del Futuro

La possibilità di modulare selettivamente l’inibizione o l’attivazione di determinati geni pilotando i processi di metilazione e demetilazione ha aperto le porte allo sviluppo di nuovi farmaci, rivolti soprattutto al trattamento del cancro e delle malattie reumatiche ²³.

Ad esempio, è stato proposto che i farmaci epigenetici potrebbero prevenire la formazione di cellule progenitrici del cancro e allo stesso tempo uccidere le cellule tumorali resistenti ai farmaci ²⁴.

Metilazione e Invecchiamento

La metilazione aumenta durante l’infanzia, quando avviene la maggior parte di questo processo.

Con l’avanzare dell’età, solo regioni specifiche del DNA, chiamate isole CpG, diventano sovrametilate mentre il resto risulta sottometilato ²⁵.

Uno studio, ad esempio, ha osservato che le persone di età superiore ai 100 anni avevano un DNA meno metilato rispetto ai neonati. I giovani adulti (26 anni) avevano invece livelli di DNA metilato compresi tra quelli dei neonati e dei centenari, suggerendo che la metilazione del DNA rallenta con l’avanzare dell’età ²⁶.

Pertanto, l’invecchiamento comporta un aumento della variabilità della metilazione del DNA (vale a dire un aumento della metilazione del DNA in alcuni tessuti e una diminuzione in altri) a causa di influenze genetiche e ambientali concomitanti ²⁷.

Come spiegato, è quindi possibile che alcuni geni che in giovane età sono repressi dalla metilazione diventino attivi con l’invecchiamento, causando probabilmente una serie di malattie.

Questi cambiamenti sistematici della metilazione includono l’ipermetilazione nelle regioni promotrici dei geni oncosoppressori (inibizione dell’espressione) e l’ipometilazione che promuove le citochine infiammatorie (promozione dell’espressione).

Sulla base del modello di metilazione, gli scienziati possono anche stimare l’età biologica di un soggetto e confrontarla con la sua età cronologica.

Metilazione, Dieta e gene MTHFR

Il gene MTHFR gioca un ruolo chiave nel processo di metilazione.

Questo gene regola la produzione dell’omonimo enzima (metilentetraidrofolato reduttasi o MTHFR).

L’enzima MTHFR è essenziale per la conversione dell’amminoacido omocisteina in metionina, a sua volta necessaria per la sintesi della S-adenosilmetionina (SAM).

SAM è il donatore di gruppi metilici utilizzato nella maggior parte delle reazioni biologiche di metilazione, inclusa la metilazione del DNA catalizzata dalle DNA metiltransferasi.

Oltre che trasferire i residui metilici sulle citosine del DNA, la S-adenosilmetionina regola anche l’attività di questi enzimi. Pertanto si intuisce facilmente come eventuali alterazioni di questo ciclo metabolico possano causare aberrazioni nei livelli di metilazione del DNA, che a loro volta possono avere conseguenze patologiche ^{28, 29, 30}.

Le persone con due copie della variante C677T del gene MTHFR (solo il 4% della popolazione) producono un enzima la cui attività è ridotta di circa il 70%, consentendo all’omocisteina di aumentare a livelli potenzialmente dannosi, e riducendo la capacità di metilazione ³¹.

Pertanto, a causa dell’importante ruolo svolto dai folati nella sintesi e nella metilazione del DNA e dell’RNA, è possibile che un’assunzione inadeguata di folati con la dieta contribuisca all’instabilità del genoma e alla rottura dei cromosomi che spesso caratterizzano lo sviluppo del cancro.

Oltre che sull’attività di questo enzima, la metilazione del DNA necessita di un’adeguata assunzione di vari nutrienti, come la vitamina B12, la vitamina B6, la vitamina C e i già ricordati folati ^{32, 33}.

Soddisfare il fabbisogno giornaliero di acido folico e vitamina B12 può quindi aiutare a supportare la metilazione del DNA.

Ad esempio, secondo revisioni e meta-analisi, l’integrazione con folato, da sola o insieme alla vitamina B12, aumenta significativamente la metilazione del DNA ^{34, 35}.

Un esempio notevole sono i topi gialli agouti, che sono protetti dallo sviluppo del diabete e del cancro mediati dall’infiammazione seguendo una dieta ricca di vitamina B12 ³⁶.

Uno studio del 2014 ha esaminato la metilazione del DNA delle cellule tumorali nelle donne con cancro al seno. I ricercatori dello studio hanno scoperto che i partecipanti che consumavano più alcol avevano maggiori probabilità di avere una diminuzione della metilazione del DNA ³⁷.

Al contrario, coloro che assumevano molti folati avevano maggiori probabilità di avere un aumento della metilazione.

Integratori

I donatori di gruppi metilici come colina, betaina, acido folico, metionina e vitamine B6 e B12, possono essere sfruttati come integratori alimentari per aumentare la metilazione del DNA durante l’invecchiamento e ridurre il rischio di cancro ³⁸.

Ad esempio, in uno studio clinico l’integrazione di folati ha aumentato la metilazione del DNA di due geni (ER-α e SFRP-1) che possono causare il cancro nella mucosa del colon-retto ³⁹.

In un altro studio clinico randomizzato, gli integratori di folato (600 μg/giorno) per due anni hanno aumentato significativamente il folato tissutale e la metilazione globale del DNA in 20 pazienti post-polipectomia ⁴⁰. Risultati simili sono stati ottenuti in altri studi clinici in cui il folato è stato somministrato a pazienti con adenoma o carcinoma del colon-retto per periodi più brevi (3-6 mesi) ^{41, 42, 43, 44}.

Anche gli studi epidemiologici indicano che maggiori assunzioni di folato sia da fonti alimentari che da integratori possono ridurre il rischio di adenoma e cancro del colon-retto ⁴⁵.

Ad esempio, in uno studio, gli uomini che assumevano più di 249 μg di folati al giorno avevano un rischio inferiore di cancro al colon del 60% ⁴⁶. Allo stesso modo, uno studio prospettico su 88.758 donne ha riportato riduzioni del 19% del rischio di cancro al colon nelle donne che assumevano più di 400 μg/giorno di folati, in particolare se con una storia familiare di cancro al colon (in questo caso la riduzione del rischio era del 52%) ⁴⁷.

Detto questo, non tutti gli studi sono riusciti a confermare queste associazioni ⁴⁸.

In uno studio (gravato da pesanti conflitti di interesse e dall’assenza di un gruppo placebo), 7 mesi di trattamento quotidiano con 1.000 mg di Calcio alfa-chetoglutarato monoidrato insieme a 900 μg di vitamina A negli uomini e a 25 mg di Vitamina D nelle donne, hanno ridotto di circa 8 anni l’età biologica stimata sulla base della metilazione di 9 aree di 3 geni ⁴⁹.

In un altro studio su afroamericani sovrappeso/obesi con una importante carenza di questa vitamina, la vitamina D3 alla dose di 4.000 UI/die per 16 settimane ha ridotto di 1,85 anni l’età biologica basata sull’analisi della metilazione del DNA ⁵².

Dieta

Studi epigenetici hanno dimostrato che modelli alimentari sani sono associati a decelerazioni nell’invecchiamento biologico, come misurato con orologi epigenetici ^{52a, 52b}.

Generalmente, un modello alimentare può essere definito sano quando riflette un elevato apporto di verdura, frutta, cereali integrali e frutta secca, insieme a un ridotto consumo di zuccheri aggiunti, grassi saturi, carne rossa lavorata e alcol. I polifenoli, che abbondano negli alimenti vegetali, sembrano ad esempio influenzare la metilazione nei geni che sono critici per il cancro ^52c.

Anche un maggior apporto di pesce sembra associato a una minore accelerazione dell’invecchiamento ^52d.

Come Aumentare la metilazione

Uno studio ha analizzato retrospettivamente i casi di 6 donne sane (età media 57,9 anni) che hanno seguito una dieta e un programma di stile di vita finalizzati all’aumento della metilazione del DNA per 8 settimane ⁵⁰.

Il programma comprendeva indicazioni su dieta, sonno, esercizio fisico, rilassamento e integratori, e coaching nutrizionale.

L’analisi della metilazione del DNA e dell’età biologica ha permesso di stabilire che 5 delle 6 partecipanti hanno ottenuto una riduzione della loro età biologica.

Dati alla mano, è emersa una riduzione media dell’età biologica di 4,6 anni.

La dieta era incentrata sul consumo di vegetali e includeva un elevato apporto di nutrienti coinvolti nella metilazione (come folato, betaina, alfa chetoglutarato, vitamina C e vitamina A, curcumina, epigallocatechina gallato, acido rosmarinico, quercetina e luteolina). Comprendeva anche proteine animali (ad esempio fegato, uova).

La dieta limitava i carboidrati e includeva un lieve digiuno intermittente, entrambi progettati per abbassare il ciclo glicemico.

La dieta è stata integrata quotidianamente con una polvere di frutta e verdura, anch’essa ricca di polifenoli, e un probiotico apportatore di 40 milioni di CFU di Lactobacillus plantarum 299v.

Le indicazioni sullo stile di vita includevano un minimo di 30 minuti di esercizio fisico al giorno, per almeno 5 giorni alla settimana, con un’intensità pari al 60-80% dello sforzo massimo percepito.

Per ridurre lo stress sono stati prescritti esercizi di respirazione due volte al giorno.

Inoltre, lo studio mirava a ottimizzare il sonno, raccomandandone almeno 7 ore a notte.

In uno studio precedente su 43 maschi adulti sani (età compresa tra 50 e 72 anni), lo stesso programma di 8 settimane ha prodotto una riduzione di 3,23 anni dell’età biologica basata sull’analisi della metilazione del DNA ⁵¹.

Riassunto del programma seguito dai partecipanti ai due studi

* "Tazza" è un’unità di misura americana del volume, che equivale a 236 ml di acqua. La conversione in peso dipende dall’alimento considerato; ad esempio, se 1 tazza di verdure a foglia può pesare 20-30 grammi, una tazza di frutti di bosco può pesare 120-200 grammi.