Omega 3 | Funzioni, Dosi | Benefici dell’Integrazione

Cosa Sono

Gli omega 3 sono una famiglia di acidi grassi di primaria importanza per la salute umana.

Questa famiglia è capeggiata dall’acido alfa linolenico (ALA) e comprende – tra gli altri – anche:

• acido eicosapentanoico (EPA);
• acido docosaesanoico (DHA).

EPA e DHA rappresentano i due principali protagonisti delle funzioni biologiche degli omega-3 e dei loro benefici per la salute ¹.

Il corpo umano può sintetizzare EPA e DHA a partire dall’ALA. Tuttavia, l’efficacia di questa conversione è scarsa, soprattutto negli anziani ^{2, 3}.

Pertanto, è importante assumere adeguate quantità di EPA e DHA con la dieta, in particolare attraverso il pesce.

Funzioni

Ruolo Strutturale

I grassi omega 3 rientrano nella costituzione delle membrane cellulari, dove assicurano l’opportuna fluidità, flessibilità e permeabilità di membrana.

Dal punto di vista strutturale, quest’azione è importante per garantire:

• l’opportuna funzionalità della retina;
• il mantenimento dell’integrità della guaina mielinica e del network neuronale.

Il DHA, in particolare, è altamente concentrato nel cervello, nella retina, nei testicoli e nel liquido seminale, risultando essenziale per il corretto sviluppo del feto.

Azione Antinfiammatoria

Oltre all’azione strutturale, gli omega 3 intervengono nella sintesi di potenti mediatori chimici, noti come eicosanoidi.

Queste sostanze, dette anche "resolvine" (per la capacità di "risolvere l’infiammazione"), sono fondamentali nel controllare i processi infiammatori e l’aggregazione piastrinica.

Alla loro azione antinfiammatoria si devono i potenziali benefici di una dieta ricca di omega-3, come:

• l’azione antiflogistica e immuno-modulatoria osservata in differenti condizioni infiammatorie croniche e autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, la psoriasi, il lupus eritematoso, la sclerosi multipla e altro ^{6, 7}.
• L’attività preventiva nei confronti delle patologie cardiovascolari.

Omega 3 e Prevenzione

Gli innumerevoli ruoli biologici di questi acidi grassi rendono l’adeguata assunzione di omega 3 (attraverso specifici integratori ma soprattutto tramite la normale dieta) potenzialmente utile per:

• garantire, durante la gravidanza, l’opportuno sviluppo del sistema visivo e neurologico del nascituro;
• prevenire l’insorgenza di patologie degenerative e ossidative della retina;
• prevenire l’incidenza di patologie coronariche acute;
• ritardare le complicanze neurologiche associate a patologie cronico-degenerative come l’Alzheimer;
• migliorare il quadro metabolico in pazienti affetti da diabete;
• prevenire l’insorgenza di patologie cardiovascolari;
• migliorare il quadro clinico in corso di patologie autoimmuni o patologie infiammatorie intestinali;
• migliorare il decorso clinico di patologie respiratorie come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva;
• prevenire l’overtraining in atleti sottoposti a esercizio fisico intenso;
• migliorare il decorso clinico in corso di patologie psichiatriche.

Nonostante gli innumerevoli risultati osservati, i maggiori esperti del settore sono ancora al lavoro per caratterizzare al meglio tutte le potenzialità biologiche e cliniche degli Omega 3, soprattutto nel vasto contesto dell’oncologia e della medicina antiaging.

Omega 3 negli Alimenti

Fortunatamente, è abbastanza semplice reperire le opportune quantità di acidi grassi omega 3 attraverso una dieta equilibrata.

Nei prodotti di origine vegetale come l’olio di colza, l’olio di semi di lino, le noci e la frutta secca in genere, è possibile reperire buone quantità del capostipite degli Omega 3, l’acido alfa linolenico.

Tuttavia, il basso rendimento metabolico – in termini di conversione dell’ALA in molecole biologicamente attive, come l’EPA ed il DHA – impone l’assunzione diretta di questi ultimi attraverso gli alimenti.

Ottime fonti di EPA e DHA sono rappresentate dal pesce azzurro, come aringhe, salmoni, sgombri e tonni. In tal senso, una sola porzione di questi pesci soddisfa ampiamente il fabbisogno giornaliero di un uomo adulto.

Acido Grasso Omega-3	Alimenti Ricchi
ALA	Alimenti come semi di lino, olio di semi di lino, olio di canola, semi di chia, noci, semi di canapa e soia
EPA	Prodotti ittici, come il pesce grasso e l’olio di pesce.
DHA	Come l’EPA, si trova principalmente nei prodotti di origine animale come il pesce grasso e l’olio di pesce. Carne, uova e prodotti lattiero-caseari ottenuti da animali allevati al pascolo tendono a contenere quantità modeste ma significative di EPA e DHA.

Integratori di Omega 3

Il crescente interesse del mondo scientifico sull’utilità biologica di questi grassi ha facilitato la diffusione di specifici integratori a base di Omega 3, specialmente di EPA e DHA.

Nella maggior parte dei casi, l’origine di questi integratori è animale e può includere:

• oli di pesce (estratti da pesci grassi come acciughe, sgombri e salmoni);
• olio di fegato di merluzzo;
• olio di krill (estratto da piccole creature marine invertebrate, simili a minuscoli gamberetti).

Diverse agenzie internazionali assicurano i livelli di purezza, in relazione soprattutto alle possibili contaminazioni da metalli pesanti e all’assenza di ossidazione.

Per chi è alla ricerca di "omega 3 vegani" sono disponibili prodotti estratti da alghe marine (fitoplancton), ad alto tenore di DHA ed EPA ^{10, 11}.

Tipi di Integratori

Tipo di Integratore	Vantaggi	Svantaggi
Olio di Pesce	Buona fonte di EPA e DHA È la fonte di omega-3 più usata e studiata	Non adatto a vegani. Dev’essere di qualità certificata: con adeguate proporzioni di EPA e DHA, e "privo" di inquinanti come metalli pesanti Può causare uno sgradevole rigurgito al sapore di pesce. Molti prodotti contengono esteri etilici, che risultano meno biodisponibili rispetto ai trigliceridi naturali (e a quelli riformati).
Olio di Fegato di merluzzo	Buona fonte di EPA e DHA. Associa agli omega-3 ottime quantità di vitamina D e vitamina A.	Non adatto a vegani. Un consumo eccessivo (>1 cucchiaio al giorno) può causare quadri di ipervitaminosi A e D. Maggiore rischio di contaminazione con mercurio, PCB e diossine (che si accumulano maggiormente nel fegato rispetto alle carni del pesce). Può causare uno sgradevole rigurgito al sapore di pesce.
Olio di Krill	Miglior profilo nutrizionale rispetto all’olio di pesce, ad esempio per la presenza di fosfolipidi e astaxantina. Generalmente meno soggetto a contaminazioni.	Non adatto a vegani. Mole inferiori di studi scientifici a supporto delle sue proprietà. Costo generalmente superiore rispetto all’olio di pesce.
Olio di Alghe	È una delle poche fonti vegane di EPA e DHA. Non provoca rigurgiti al sapore di pesce.	Adatto ai Vegani. Sono necessari ulteriori studi per determinare l’entità dei suoi benefici per la salute. Può essere più costoso rispetto all’olio di pesce. Di solito, questi integratori sono più ricchi di DHA rispetto all’EPA, mentre gli oli di pesce hanno generalmente maggiori quantità di EPA rispetto al DHA.
Oli vegetali ricchi di ALA (di lino, di canapa ecc.)	Hanno un costo inferiore. Si possono usare a crudo per condire gli alimenti della normale dieta.	Non contengono EPA e DHA, che sono i tipi di omega-3 normalmente carenti nella dieta, e i più studiati per i loro benefici. L’organismo può convertire una piccola parte (~5-10%) di acido alfa-linolenico in EPA e DHA, ma tale capacità è limitata.

Trigliceridi e Salute del Cuore

L’integrazione con dosi importanti di EPA e DHA (2-4g/die) riduce i livelli di trigliceridi nel sangue dal 15% al 50%. Tale beneficio è ormai ben assodato e dimostrato in letteratura ^{12, 13, 14, 15}.

Tuttavia rimane da chiarire se l’integrazione di omega-3 possa effettivamente proteggere dalle malattie cardiache e ridurre il rischio di morte in chi le ha già subite.

Teoricamente, gli omega-3 possono ridurre il rischio di patologie cardiovascolari:

• abbassando i trigliceridi nel sangue;
• abbassando la pressione arteriosa (vedi oltre);
• aumentando il colesterolo buono HDL ^{16, 17, 18};
• riducendo i valori di colesterolo totale e "cattivo" (prove discordanti) ^{19, 20};
• prevenendo la formazione di coaguli del sangue ^{21, 22}.

Anche secondo una meta-analisi di 9 studi clinici RCT su 595 bambini e adolescenti con sovrappeso od obesità, l’integrazione con acidi grassi omega-3 ha migliorato i marcatori della salute cardiometabolica, tra cui il BMI (-0,39 kg/m²), i trigliceridi (-23,54 mg/dl) e l’HOMA-IR (-0,38). A dosaggi superiori a 1,5 grammi al giorno, le riduzioni del BMI (-0,43 kg/m²) e dei trigliceridi (-56,4 mg/dl) sono state ancora maggiori, ma si è osservato anche un aumento medio del colesterolo LDL (+ 13,7 mg/dl) ^22a.

I Benefici della Dieta

In effetti, secondo una meta-analisi, il rischio di incidenza e mortalità per malattie cardiovascolari diminuisce del 4% ogni incremento di 20 grammi al giorno nel consumo di pesce ²³.

Inoltre, ogni aumento di 1 grammo nell’apporto quotidiano di ALA sembra associato a un rischio di malattie cardiache inferiore del 10% ²⁴.

Secondo una meta-analisi di 10 studi di coorte prospettici su un totale di 15.783 adulti, livelli più elevati di omega-3 nel sangue sono associati a un minor rischio di mortalità (-45%) per malattie cardiovascolari ^24a.

I Dubbi sugli Integratori

Mentre l’apporto con la dieta sembra particolarmente benefico, non ci sono prove convincenti che l’integrazione di omega tre possa avere un effetto cardioprotettivo.

In effetti, una revisione completa del database Cochrane (79 studi su oltre 112.000 partecipanti totali) non ha riscontrato vantaggi significativi dell’integrazione di omega-3/olio di pesce sulle malattie cardiache e sulla relativa mortalità ²⁵.

Un altro studio che ha incluso 25.871 partecipanti è giunto alla stessa conclusione ²⁶.

Più recentemente, una meta-analisi di 14 studi randomizzati controllati, l’aggiunta di acidi grassi omega-3 alla terapia con statine ha ridotto l’incidenza di diversi tipi di eventi cardiovascolari ^26a.

In particolare, ha ridotto l’incidenza di infarto miocardico (-28%), eventi cardiovascolari avversi maggiori (-15%), angina instabile (-25%) e ospedalizzazione per angina instabile (-25%) rispetto ai partecipanti che ricevevano placebo + una statina.

Inoltre, ha migliorato i livelli di lipidi nel sangue (colesterolo totale, trigliceridi) e PCR rispetto alla sola terapia con statine ^26a.

Ipertensione

Secondo una meta-analisi completa di 70 studi clinici, l’integrazione con omega-3 da olio di pesce (EPA + DHA) riduce leggermente la pressione sanguigna ²⁷.

I benefici osservati comprendevano una riduzione media della pressione massima di 2,5-5,5 mmHg e di quella minima di 1,5-3,5 mmHg. Gli effetti apparivano più pronunciati nelle persone con ipertensione moderata non trattata.

In effetti, un’altra analisi di 31 studi ha concluso che l’assunzione di olio di pesce può abbassare efficacemente la pressione sanguigna, specialmente nei pazienti con pressione alta o ipercolesterolemia ²⁸.

Umore e Depressione

Secondo gli studi, le persone che assumono regolarmente omega-3 hanno meno probabilità di essere depresse ^{29, 30}.

Al contrario, bassi livelli di omega-3 sono stati segnalati in pazienti con disturbi psichiatrici ²⁹.

Molteplici revisioni cliniche e meta-analisi hanno anche riscontrato alcuni benefici dell’integrazione di olio di pesce/omega-3 sui sintomi della depressione. Tuttavia, i benefici osservati sono stati lievi e i ricercatori hanno sottolineato la bassa qualità delle prove disponibili ^{31, 32, 33}.

Inoltre, gli studi fanno notare che, fra tutti gli omega-3, l’EPA sembra essere il migliore nel combattere la depressione ³⁴.

L’integrazione con questi acidi grassi può anche ridurre il comportamento violento ³⁵, così come la frequenza degli sbalzi d’umore e delle ricadute nei pazienti con schizofrenia e disturbo bipolare ^{29, 36, 37}.

Salute degli Occhi

Il DHA è un importante componente strutturale della retina dell’occhio ³⁸. Una carenza di questo nutriente può quindi associarsi a problemi di vista ^{4, 39}.

È interessante notare che assumere abbastanza omega-3 sembra ridurre il rischio di degenerazione maculare (una delle principali cause mondiali di danni permanenti agli occhi e cecità) ^{40, 41}.

Benefici in tal senso si possono ottenere anche attraverso una dieta ricca di carotenoidi, in particolare luteina e zeaxantina.

ADHD

Gli integratori di Omega-3 possono ridurre i sintomi dell’ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività nei bambini), migliorando l’attenzione e riducendo l’iperattività, l’impulsività e l’aggressività.

Diversi studi preliminari hanno notato che i bambini con ADHD presentano livelli di acidi grassi omega-3 più bassi rispetto ai loro coetanei sani ^{42, 43}.

Secondo una meta-analisi di 10 studi su un totale di 699 bambini, l’integrazione di omega-3 produce un effetto piccolo ma significativo nel miglioramento dei sintomi dell’ADHD. In tal senso, gli integratori con un contenuto di EPA più elevato sembrano essere maggiormente efficaci ⁴⁴.

Tuttavia, una revisione pubblicata nel 2019 ritiene che i benefici dell’olio di pesce sarebbero insignificanti nel trattamento dell’ADHD ⁴⁵.

Artrite Reumatoide e Artrosi

Una meta-analisi di 17 studi ha concluso che l’integrazione con olio di pesce riduce il dolore articolare dovuto all’artrite reumatoide⁴⁶.

Secondo uno studio su 250 pazienti, gli Omega-3 sarebbero efficaci quanto l’ibuprofene nel ridurre il dolore artritico al collo o alla schiena ⁴⁷.

Una revisione clinica ha in effetti sottolineato i promettenti benefici dell’olio di pesce per i pazienti con artrite reumatoide, ma ha suggerito ulteriori studi ben progettati per comprendere a pieno il suo potenziale ⁴⁸.

Un’altra analisi suggerisce che l’assunzione di integratori di olio di pesce riduce i sintomi come il dolore articolare nei soggetti con artrite reumatoide. Tuttavia, non sembra ridurre i sintomi dell’artrosi ⁴⁹.

Secondo altri studi, l’associazione di EPA e DHA agli integratori di glucosammina solfato e condroitin solfato aumenta i loro benefici (in termini di riduzione del dolore e della rigidità articolare) nel trattamento dell’artrosi ^{50, 51}.

In uno studio su 50 pazienti, l’olio di krill ha migliorato il dolore lieve al ginocchio di origine artrosica e la gamma di movimento ⁵². In un altro studio su 90 pazienti con malattie cardiache e/o artrite, l’olio di krill quotidiano ha ridotto il dolore articolare, la rigidità e la compromissione funzionale ⁵³.

Problemi Mestruali

In uno studio su 70 giovani donne, l’olio di krill ha ridotto significativamente il dolore e migliorato i sintomi emotivi della sindrome premestruale, come stress, depressione e irritabilità ⁵⁴.

In almeno tre studi su 380 partecipanti, l’olio di pesce (da solo o in combinazione con vitamina B1 o vitamina E) ha aiutato a ridurre il dolore, l’uso di FANS e la qualità della vita nelle donne con dismenorrea ^{55, 56, 57}.

Un altro studio RCT di 12 settimane su 72 donne (di età compresa tra 18 e 25 anni) con dismenorrea primaria ha valutato gli effetti dell’esercizio aerobico (sessioni da 45 minuti, 5 giorni a settimana) rispetto all’integrazione di omega-3 (800 mg/settimana per 5 giorni), al placebo e alla loro associazione ^57a. Dopo 12 settimane, il dolore si è ridotto del 27% nel gruppo "omega-3 + esercizio fisico", del 24% nel gruppo "esercizio fisico", del 20% nel gruppo "omega-3" e dell’8% nel gruppo placebo.

Diabete

L’integrazione di olio di pesce può ridurre i trigliceridi nei pazienti diabetici. Tuttavia, in genere, non sembra migliorare il controllo della glicemia ^{58, 59, 60, 61}.

In uno studio condotto su 120 pazienti con livelli elevati di lipidi nel sangue, l’olio di krill (1-3 g/die) è riuscito a migliorare sia il profilo lipidico che la glicemia ⁶². Similmente, in un altro studio su 48 partecipanti con diabete di tipo 2, l’olio di krill ha ridotto la resistenza all’insulina dopo 4 settimane d’assunzione ⁶³.

Va anche precisato che assumere alte dosi di grassi omega-3 può stimolare la produzione di glucosio, innalzando la glicemia.

Un piccolo studio, ad esempio, ha scoperto che l’assunzione di 8 g/die di omega-3 per 8 settimane ha portato a un aumento del 22% dei livelli glicemici nelle persone con diabete di tipo 2 ⁶⁴.

Secondo una meta-analisi di 23 studi clinici RCT su 1.523 partecipanti con diabete di tipo 2, l’integrazione con acidi grassi omega-3 ha aumentato la capacità antiossidante totale e ridotto i livelli di TNF-alfa (un marcatore dell’infiammazione) ^64a.

Morbo di Alzheimer, demenza e funzione cognitiva

Secondo alcune ricerche, le persone che assumono più omega-3 da alimenti come i pesci possono avere un rischio inferiore di sviluppare malattia di Alzheimer, demenza e altri problemi di declino della funzione cognitiva ^{65, 66, 67}.

• Una revisione di studi controllati suggerisce che gli integratori di omega-3 possono essere utili nel prevenire l’insorgenza e la progressione della malattia di Alzheimer quando la patologia è agli esordi e i sintomi ancora molto lievi ⁶⁸.
• In uno studio su 174 pazienti con malattia di Alzheimer, l’olio di pesce ricco di EPA ha abbassato le citochine infiammatorie associate a malattie neurodegenerative e autoimmuni ⁶⁹.
• Tuttavia, in una meta-analisi di tre studi clinici su 630 pazienti di Alzheimer, l’integrazione di omega-3 non ha migliorato la funzione cognitiva ⁷⁰.

Benefici per il bambino

Assumere abbastanza omega-3 durante la gravidanza sembra apportare numerosi benefici per il nascituro, come ^{71, 72, 73}:

• maggiore intelligenza;
• migliori capacità comunicative e sociali;
• meno problemi comportamentali;
• diminuzione del rischio di ritardo dello sviluppo;
• diminuzione del rischio di ADHD, autismo e paralisi cerebrale.

Gli studi, inoltre, dimostrano che assumere abbastanza omega-3 durante il primo anno di vita riduce il rischio di sviluppare diverse malattie autoimmuni, tra cui diabete di tipo 1 e sclerosi multipla ^{74, 75, 76}.

Inoltre, i bambini che assumono adeguate quantità di DHA godono di una vista migliore rispetto ai bambini che non raggiungono gli apporti consigliati ⁷⁷.

Sport

Diversi studi clinici hanno osservato una riduzione del dolore indotto dall’esercizio fisico con l’olio di pesce ^{100, 101, 102, 103}, sebbene altri non siano riusciti a confermare tale beneficio ^{104, 105, 106}.

Ad esempio, in uno studio RCT su 22 giovani adulti, l’assunzione di olio di pesce (che forniva un totale di 2.100 mg di EPA e 720 mg di DHA ) il giorno dell’allenamento ha ridotto il dolore muscolare e migliorato il recupero dall’esercizio fisico il giorno successivo ¹⁰⁷.

Altri Benefici

Evidenze preliminari suggeriscono la potenziale utilità degli omega 3 nel:

• ridurre il rischio di asma nei bambini e nei giovani adulti ^{78, 79};
• ridurre il rischio di osteoporosi ^{80, 81};
• diminuire l’accumulo di grasso e l’infiammazione del fegato nelle persone con steatosi epatica non alcolica ^{82, 83};
• combattere alcune malattie autoimmuni, come lupus, artrite reumatoide, colite ulcerosa, morbo di Crohn e psoriasi ^{84, 85, 86, 87};
• prevenire alcuni tipi di cancro come il tumore del colon, alla prostata e al seno ^{88, 89};
• diminuire il rischio di malattia di Alzheimer e demenza ^{90, 65, 67};
• aumentare la durata e la qualità del sonno ^{91, 92}.

Dosi e Modo d’Uso

Alcuni dei benefici illustrati nei capitoli precedenti si sono osservati in persone che seguivano una dieta naturalmente ricca di omega-3.

In altri casi, invece, i benefici dipendevano dall’assunzione di integratori ricchi di questi grassi.

Fabbisogno

Generalmente, l’assunzione quotidiana di almeno 500 mg tra EPA e DHA dovrebbe essere sufficiente a prevenire, in individui sani, potenziali carenze. Tuttavia, queste concentrazioni andrebbero evidentemente riviste in corso di patologie metaboliche o infiammatorie.

Oltre al quantitativo assoluto di omega 3 assunti, sembrerebbe opportuno prestare attenzione anche al loro rapporto con gli Omega 6.

L’argomento rimane comunque dibattuto e secondo altri Autori sarebbe sufficiente garantire gli apporti raccomandati di Omega-3 indipendentemente da quelli di Omega-6.

Popolazione Generale

A livello generale, persone prive di determinate malattie o disturbi dovrebbero concentrarsi sull’apporto alimentare di omega-3, senza assumere specifici integratori.

Le organizzazioni sanitarie tradizionali come l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e l’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) raccomandano un minimo di 250-500 mg di EPA + DHA ogni giorno per adulti sani.

In termini pratici, l’American Heart Association consiglia di mangiare una varietà di pesce (preferibilmente grasso) almeno due volte (due porzioni) a settimana ⁹⁴.

Donne in gravidanza

Per le donne in gravidanza e allattamento, si consiglia di aggiungere ulteriori 200 mg di DHA all’assunzione raccomandata ⁹⁵.

Le donne incinte e i bambini dovrebbero evitare i pesci che, in genere, hanno livelli più alti di metilmercurio (tile gibboso, pesce spada, squalo, sgombro reale).

Per chi ha Malattie Specifiche

La dose giornaliera raccomandata di integratori di olio di pesce è di 1.000-3.000 mg, a seconda della condizione. I risultati massimi si verificano dopo circa 3 settimane di assunzione ⁹⁶.

Ai pazienti con malattia coronarica documentata, l’American Heart Association consiglia di assumere circa 1 grammo al giorno di EPA + DHA, preferibilmente da pesce grasso. In alternativa, consiglia di prendere in considerazione integratori di EPA + DHA dopo consulto medico.

I pazienti che hanno bisogno di ridurre i trigliceridi sierici possono assumere 2-4 g/die di integratori di EPA + DHA sotto la guida di un medico. Alcune persone, infatti, rispondono meglio a dosi elevate di olio di pesce ⁹⁷.

Effetti Collaterali

Tralasciando possibili contaminazioni, i principali effetti collaterali legati al consumo di Omega 3 sarebbero da riportare:

• alla difficile digeribilità, responsabile spesso di reazioni avverse gastroenteriche quali bruciore di stomaco, nausea e diarrea;
• a possibili reazioni allergiche alla fonte di estrazione.

Decisamente più rari, invece, sarebbero gli effetti collaterali come sanguinamento, immunodepressione o interazioni farmacologiche, previsti soprattutto per dosaggi “terapeutici” in cui è tipica la supervisione di personale medico.

Secondo l’Autorità europea per la sicurezza alimentare, gli integratori di grassi omega-3 possono essere assunti in sicurezza a dosi fino a 5.000 mg al giorno ⁹⁸.

Altri effetti collaterali possono derivare dal tipo di integratore scelto. Le persone allergiche ai crostacei (gamberi/granchi) possono ad esempio manifestare reazioni avverse all’olio di krill ⁹⁹.

L’olio di fegato di merluzzo è invece molto ricco di vitamina A, che può essere dannosa a dosi elevate. La tossicità della vitamina A può causare effetti collaterali come vertigini, nausea, dolori articolari e irritazione della pelle.