INDICE ARTICOLO
Che Cos’è
L’apoptosi è un processo che consente alle cellule di "autodistruggersi" in risposta a stimoli adeguati.
Nota anche come "morte cellulare programmata" o "suicidio cellulare altruista", l’apoptosi è un fenomeno fisiologico, quindi assolutamente normale, e geneticamente controllato.
In un individuo adulto sano, ogni ora, miliardi di cellule muoiono per apoptosi. Si stima che ogni anno l’apoptosi rimuova una massa di cellule pari al peso corporeo 1.
L’apoptosi rappresenta pertanto un processo attivo dal significato spesso altruistico, nel senso che il sacrificio di cellule singole risulta vantaggioso per l’organismo nel suo complesso.
Il cancro e molte altre malattie come l’AIDS, il diabete e la sindrome di Parkinson, si verificano a causa di anomalie nelle vie apoptotiche 2.
A Cosa Serve
L’apoptosi svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’organismo umano, oltre che nel suo sviluppo.
Risulta infatti coinvolta in numerosi processi fondamentali, come lo sviluppo embrionale, la rigenerazione dei tessuti e l’eliminazione di cellule con danni al genoma.
Nell’organismo adulto, una delle funzioni principali dell’apoptosi è quella di contribuire, insieme alla mitosi, al mantenimento dell’omeostasi numerica cellulare.
Nell’Organismo Adulto
Negli organismi adulti, l’apoptosi è utile per rimuovere le cellule che sono diventate una minaccia per la sopravvivenza.
Fondamentalmente, l’apoptosi rimuove le cellule non necessarie o pericolose per l’organismo, ad esempio cellule:
- danneggiate: questo fenomeno è particolarmente attivo nei tessuti soggetti a un ampio turnover;
- cancerose;
- infettate da virus;
- del sistema immunitario auto-responsive (che altrimenti causerebbero malattie autoimmuni);
- soprannumerarie o non più necessarie all’organismo, ad esempio:
- le cellule che producono anticorpi dopo che è passata l’infezione,
- le cellule dell’endometrio durante il ciclo mestruale;
- alcune cellule della ghiandola mammaria dopo l’allattamento.
L’apoptosi può essere anche innescata in cellule normali da stimoli esterni, inclusa la privazione di nutrienti o l’azione di tossine, ormoni, calore e radiazioni.
Ad esempio, la regressione dei tumori indotta dai raggi X o da agenti citotossici radiomimetici è dovuta all’induzione dell’apoptosi da parte di questi fattori.
Sviluppo Embrionale
Molte cellule subiscono la morte cellulare programmata, o apoptosi, durante lo sviluppo embrionale e fetale.
Le ondate di morte cellulare geneticamente guidate sono fondamentali per la corretta modellazione di tessuti, organi e sistemi durante lo sviluppo dell’embrione umano (ontogenesi).
Questi processi richiedono che specifici gruppi di cellule, una volta espletato il loro specifico compito, muoiano per essere sostituite da altre, differenti, con ruoli embriogenetici diversi.
L’apoptosi risulta quindi fondamentale durante l’organogensi e nell’eliminazione di tutte le strutture vestigiali o che svolgono un ruolo solo durante una precisa fase dello sviluppo, ad esempio:
- la formazione degli spazi interdigitali: le dita si formano grazie alla rimozione per apoptosi delle cellule che formano le membrane interdigitali;
- la formazione di opportune connessioni fra i neuroni (sinapsi) richiede che le cellule in eccesso e non adeguatamente connesse siano eliminate per apoptosi.
Prima della nascita, il feto umano ha le mani palmate, con le dita unite da tessuto connettivo. Con il procedere dello sviluppo, questo tessuto inutile sparisce poiché le sue cellule vanno incontro ad apoptosi.
Sistema Immunitario
L’apoptosi assolve un compito particolarmente importante nel sistema immunitario.
Un primo esempio è fornito dal meccanismo molecolare che evita la produzione di anticorpi contro i propri costituenti (autoimmunità), permettendo la tolleranza verso il self.
Questo meccanismo richiede che i linfociti produttori di auto-anticorpi vengano distrutti per apoptosi nel timo durante la loro maturazione. Tale evento impedisce che cellule del sistema immunitario vadano ad attaccare i tessuti dell’organismo.
Un secondo esempio è dato dalle infezioni virali. Quando una cellula viene infettata da un virus, è opportuno che vada incontro a morte prima che il virus al suo interno si replichi liberando all’esterno migliaia di copie che infetterebbero le cellule vicine.
Un terzo esempio è dato dallo "spegnimento" per apoptosi delle cellule effettrici della risposta immunitaria (linfociti T, linfociti B e plasmacellule) dopo aver debellato l’infezione. Sfuggono a questa eliminazione le poche cellule della memoria che permetteranno di fronteggiare rapidamente l’invasore nel caso questo si ripresenti.
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Necrosi, Apoptosi e Autofagia
Le cellule possono morire per progetto (apoptosi), ma anche per danno accidentale (necrosi).
Dunque, oltre all’apoptosi, esiste un’altra modalità attraverso la quale una cellula muore.
Nell’apoptosi, le cellule vengono uccise in modo ordinato, controllato e "programmato". Al contraio, nella necrosi le cellule muoiono a causa di un grave danno.
In alcuni casi, la necrosi può essere "massiva", dando luogo a una violenta risposta infiammatoria che danneggia interi tessuti.
Diversamente dalla necrosi, di regola l’apoptosi non provoca conseguenze nocive per il tessuto in cui si verifica.
La necrosi può essere scatenata da:
- un danno genetico o strutturale;
- un insulto improvviso e violento (ipossia, ischemia e ipertermia);
- traumi fisici o chimici, come l’esposizione ad agenti tossici, incluse le tossine batteriche;
- un’infezione.
| Apoptosi | Necrosi |
|---|---|
| Morte cellulare “programmata” | Morte cellulare “prematura” o "accidentale" |
| Evento tempestivo altamente regolamentato | Evento casuale non regolamentato |
| Geneticamente controllata | Non geneticamente controllata |
| Processo naturale / fisiologico | Processo patologico (non naturale). La necrosi non trattata è pericolosa e può portare alla morte. |
| Di solito nessun sintomo evidente relativo al processo. | Provoca infiammazione, diminuzione del flusso sanguigno nel sito interessato, morte dei tessuti (cancrena). |
| Nessuna infiammazione si verifica nei tessuti circostanti | Causa una grave infiammazione nei tessuti circostanti |
| Di solito non richiede alcun trattamento | Richiede sempre un trattamento adeguato |
| Le morti cellulari per apoptosi sono generalmente benefiche per gli organismi | Le morti delle cellule necrotiche sono sempre dannose per gli organismi |
| Processo attivo che richiede energia, sintesi di RNA e di proteine, e una cascata di eventi biologici | Rappresenta un meccanismo passivo ed è sempre patologica |
| Le cellule in fase di apoptosi prendono parte attivamente al percorso di morte cellulare | Le cellule che subiscono la necrosi non prendono parte ad alcun evento nel percorso della morte |
| La morte cellulare apoptotica è iniziata da segnali auto-generati dall’interno o dall’esterno delle cellule | La morte delle cellule necrotiche si verifica sempre dopo segnali da agenti esterni |
| Di solito la morte cellulare per apoptosi si verifica nelle singole cellule | Di solito un gruppo di cellule subisce la morte cellulare necrotica. |
Cos’è l’Autofagia?
L’autofagia è un processo biologico deputato al degrado e al riciclo delle componenti cellulari danneggiate, malfunzionanti o estranee.
Questo processo non porta alla morte dell’intera cellula come nel caso dell’apoptosi, ma solo di alcune sue componenti nell’ottica di un rinnovamento cellulare.
Come avviene
L’apoptosi è un meccanismo di morte cellulare regolato da geni.
Di solito colpisce singole cellule sparse, che vengono spinte verso l’apoptosi quando particolari stimoli innescano una cascata di segnali molecolari che attiva un insieme di "geni della morte".
In beve, l’apoptosi comporta la condensazione del nucleo e del citoplasma, seguita dal partizionamento cellulare in frammenti ben definiti che vengono avviati allo smaltimento.
Fase 1
Nelle fasi iniziali, le cellule raggrinziscono e perdono il contatto con quelle vicine e con le strutture di superficie.
Tutto ciò è dovuto alla riduzione di volume legata all’espulsione di acqua (il volume cellulare può ridursi fino al 50%) e alla proteolisi dei filamenti di actina del citoscheletro (mediata dalle caspasi).
Fase 2
La frammentazione del DNA è la caratteristica più eclatante dell’apoptosi.
Durante l’apoptosi, le maggiori modificazioni avvengono nel nucleo cellulare: la cromatina si condensa e successivamente si frammenta.
Fase 3
La cellula continua a contrarsi riducendosi a una forma che ne permette la facile eliminazione da parte dei macrofagi.
Fase 4
Nell’ultima fase si ha la rottura della cellula in frammenti contenuti in piccole vescicole chiuse, chiamate corpi apoptotici.
I corpi apoptotici vengono rapidamente inglobati e fagocitati da macrofagi o da cellule dendritiche non ancora mature.
Durante l’intero processo, il contenuto cellulare non fuoriesce nell’ambiente extracellulare, in quanto si conserva l’integrità della membrana plasmatica. Quindi la cellula “scompare” senza lasciare traccia e senza generare infiammazione.
Dunque, quando una cellula muore per apoptosi, il suo contenuto non è riversato all’esterno, come avviene invece nel processo di necrosi.
Gli eventi cellulari caratterizzanti l’apoptosi sono anche piuttosto rapidi. Di conseguenza, se non è massiccio, il processo apoptotico può essere difficile da rilevare dal punto di vista istologico.
Differenze con la Necrosi
Una cellula che muore per necrosi va incontro a un rigonfiamento rapido e incontrollato, e alla fine scoppia.
In questo modo, la cellula riversa il proprio contenuto citoplasmatico all’esterno, dando luogo molto spesso a una reazione infiammatoria localizzata nel tessuto circostante.
La morte per necrosi può quindi dare danni e lesioni ben distinti alle cellule adiacenti, fino a provocare in casi estremi la morte delle altre cellule o dell’organismo stesso.
Ruolo nella Malattia
La possibilità di manipolare l’apoptosi apre le porte al trattamento di innumerevoli condizioni mediche.
Nei casi in cui la morte cellulare è insufficiente, come per esempio nelle cellule tumorali, potrebbe infatti essere vantaggioso innescare processi apoptotici.
Al contrario, bloccare l’eccesso di apoptosi è utile nel trattamento di patologie degenerative come l’AIDS o la malattia di Alzheimer 3.
Cancro
La prevenzione del cancro si ottiene principalmente inibendo la proliferazione delle cellule tumorali aumentando l’apoptosi 4, 5, 6.
In effetti, nel cancro le cellule tumorali trovano il modo per sfuggire all’apoptosi. Questa mutazione può anche contribuire allo sviluppo di tumori resistenti all’effetto pro-apoptotico di radiazioni e terapie farmacologiche.
Dunque, una diminuzione dell’apoptosi porta a un aumento dei tassi di sopravvivenza delle cellule anomale, portando allo sviluppo di tumori.
Malattie autoimmuni
Una diminuzione dell’apoptosi delle cellule immunitarie autoreattive può portare allo sviluppo di malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome linfoproliferativa autoimmune e altre.
Indurre l’apoptosi delle cellule che producono autoanticorpi avrebbe quindi benefici importanti per queste malattie.
Malattie neurodegenerative
La morte cellulare è implicata in molti disturbi neurodegenerativi.
Sia la necrosi che l’apoptosi si verificano ad esempio nella sindrome ischemica acuta.
La morte delle cellule neuronali principalmente per apoptosi è implicata anche nei disturbi neurodegenerativi cronici, come il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer e il morbo di Huntington.
Infarto miocardico
La necrosi è stata a lungo considerata l’unica causa di infarto miocardico, ma studi recenti hanno dimostrato che durante la fase di riperfusione si verifica un’apoptosi che determina un ulteriore danno miocardico.
Pertanto, l’inibizione dell’apoptosi ha il potenziale per limitare drasticamente i danni derivanti da episodi di ischemia nel tessuto cardiaco e neurale.
L’esempio dei Flavonoidi
I flavonoidi sono sostanze ad azione antiossidante e antinfiammatoria ampiamente presenti negli alimenti vegetali (frutta, verdura, spezie).
In numerosi studi in vitro, i flavonoidi hanno dimostrato un grande potenziale come agenti anti-cancro citotossici, capaci di indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali 7.
Tuttavia, la bassa biodisponibilità di queste sostanze ne limita l’efficacia antitumorale negli esseri umani.
Alcune evidenze epidemiologiche e i primi studi clinici sembrano comunque sostenere l’utilità dei flavonoidi in chiave antitumorale, perlomeno nell’ambito di una dieta sana ed equilibrata 8.
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