Sirtuine | Funzioni, Benefici | Come Attivarle con la Dieta

Cosa sono

Le sirtuine sono una famiglia di "proteine anti-invecchiamento".

Sono coinvolte nel controllo del metabolismo energetico, nella sopravvivenza cellulare, nella riparazione del DNA, nella rigenerazione dei tessuti, nell’infiammazione, nella segnalazione neuronale e persino nei ritmi circadiani ¹.

L’interesse per le sirtuine deriva proprio da questo loro potenziale beneficio nella prevenzione delle malattie metaboliche e nell’aumento della longevità.

Negli esseri umani e in altri mammiferi esistono 7 diverse sirtuine (SIRT1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7).

Tra queste, gli studi si sono concentrati soprattutto sulla SIRT1, e più recentemente anche su SIRT2 e SIRT6.

Ognuna ha funzioni specifiche, ma in generale l’attivazione di queste "proteine anti-invecchiamento" promuove la resistenza allo stress, riduce l’apoptosi (morte cellulare programmata) e regola il ciclo cellulare.

A Cosa Servono

Funzioni Generali

Le sirtuine partecipano come enzimi a diversi processi cellulari critici, come l’apoptosi e il metabolismo.

Ognuna delle sette sirtuine ha effetti specifici e nel loro complesso queste proteine coordinano processi come ^{2, 3, 4}:

• riparazione del DNA,
• produzione di glucosio,
• sensibilità all’insulina,
• ossidazione degli acidi grassi,
• neurogenesi,
• biogenesi mitocondriale: aumento del numero dei mitocondri e della loro efficienza,
• controllo dell’infiammazione,
• protezione dallo stress ossidativo,
• inibizione dell’apoptosi,
• invecchiamento.

Si pensa che gli enzimi SIRT “disattivino” alcuni geni che promuovono l’invecchiamento, come quelli coinvolti nell’infiammazione, nella sintesi e nell’accumulo dei grassi e nella resistenza all’insulina ^{5, 6}.

Funzioni Specifiche

La seguente tabella riassume le funzioni specifiche delle varie sirtuine.

Sirtuina	Localizzazione e Funzioni nei mammiferi 7, 8, 9
SIRT 1	LOCALIZZAZIONE: Nucleo. FUNZIONE: riparazione danni al DNA, gluconeogenesi, lipolisi, resistenza allo stress ossidativo, biogenesi mitocondriale, inibizione della trascrizione genica e dell’apoptosi, secrezione dell’insulina, ossidazione degli acidi grassi, regolazione dell’omeostasi del colesterolo e degli acidi biliari, neuroprotezione. NOTE: L’up-regolazione della SIRT-1 ha mostrato benefici anche per il supporto neurologico 10, 11, 12.
SIRT 2	LOCALIZZAZIONE: Citoplasma, ma può traslocare nel nucleo FUNZIONE: regolazione del ciclo cellulare, promozione della lipolisi negli adipociti, deacetilazione di α-tubulina, soppressione / promozione del tumore, neurodegenerazione. NOTE: sembra essere correlata al mantenimento di un peso sano, con livelli ridotti nel tessuto adiposo degli individui obesi, mentre livelli aumentati si osservano negli animali soggetti a restrizione calorica 13.
SIRT 3	LOCALIZZAZIONE: Mitocondri FUNZIONE: controllo di enzimi coinvolti nel metabolismo e nella fosforilazione ossidativa (regolazione dell’attività mitocondriale), riparazione danni al DNA (soppressione dei tumori), blocco dell’apoptosi, resistenza allo stress ossidativo NOTE: esercita una potente attività antiossidante; negli studi sugli animali, quelli con bassi livelli di SIRT-3 hanno sperimentato un elevato danno ossidativo e sindrome metabolica 13, 14.
SIRT 4	LOCALIZZAZIONE: Mitocondri FUNZIONE: secrezione dell’insulina, Metabolismo del glucosio, Catabolismo degli aminoacidi, Soppressione del tumore NOTE: Alcune ricerche preliminari indicano che SIRT-4 potrebbe avere un effetto positivo sulla conservazione della lunghezza dei telomeri 15.
SIRT 5	LOCALIZZAZIONE: Mitocondri FUNZIONE: ciclo dell’urea, Metabolismo degli acidi grassi, Metabolismo degli aminoacidi NOTE: sembra svolgere un ruolo nella disintossicazione del fegato, regolando la fase di conversione dell’ammoniaca in urea per l’escrezione dal corpo 16.
SIRT 6	LOCALIZZAZIONE: Nucleo FUNZIONE: stabilità genomica / riparazione del DNA, Metabolismo del glucosio e dei lipidi, Infiammazione. NOTE: Negli animali mancanti o gravemente carenti di SIRT-6, nelle prime settimane di vita si verifica un invecchiamento drammatico, tra cui immunodeficienza, degenerazione ossea e colite 13.
SIRT 7	LOCALIZZAZIONE: Nucleo FUNZIONE: Biogenesi ribosomiale, Promozione del tumore NOTE: La mancanza di SIRT-7 nei topi provoca un significativo invecchiamento precoce, caratterizzato da un cuore ingrossato 13.

Come Funzionano

Gli scienziati sospettano che quando le proteine sono sottoposte a stress, vengano aggiunti gruppi acetilici come risposta ai cambiamenti indotti dall’infiammazione e dall’ossidazione ⁵.

Le sirtuine agiscono come deacetilasi, rimuovono il gruppo acetilico da residui di lisina di substrati proteici o di istoni, in presenza del cofattore NAD+.

Rimuovendo i gruppi acetilici dagli istoni, le sirtuine compattano la cromatina, silenziando l’espressione genica e prevenendo mutazioni.

Rimuovendo i gruppi acetilici dalle proteine, le sirtuine ne ripristinano la normale attività; inoltre, il loro intervento ne stabilizza la struttura ⁵.

Teoricamente, questo consente alle proteine cellulari di vivere più a lungo e l’energia risparmiata per la loro sintesi potrà essere dirottata ad altri processi ⁵.

NOTE:

• SIRT4 non è coinvolta nell’acetilazione ma presenta esclusivamente un’attività mono ribosil transferasica, mentre SIRT6 può svolgere entrambe le attività enzimatiche.
• Il NAD+ è la molecola energetica che permette alle sirtuine di funzionare. Tuttavia, i livelli di NAD + diminuiscono con l’età, limitando anche la funzione delle sirtuine.

Potenziali Benefici

Si ritiene che l’attivazione delle sirtuine possa essere vantaggiosa non solo nelle malattie metaboliche come il diabete di tipo 2 e l’obesità, ma anche nelle malattie neurodegenerative ¹⁷.

Ciò è in parte dovuto al fatto che le sirtuine stimolano l’attività dei mitocondri, i centri energetici delle cellule ¹⁸.

Si ipotizza che gli enzimi SIRT 1, SIRT 3, SIRT 6 siano protettivi contro ^{5, 19}:

• Neurodegenerazione;
• Infiammazione vascolare, che produce danni ai vasi sanguigni favorendo aterosclerosi, trombosi, ictus o infarto;
• Aumento dell’accumulo di grasso nel fegato, che può portare alla steatosi epatica (fegato grasso);
• Aumento della produzione e del deposito di grasso nel tessuto adiposo bianco;
• Resistenza all’insulina, che favorisce l’iperglicemia, il diabete, l’obesità e la sindrome metabolica;
• Affaticamento, perdita di forza muscolare e infiltrazione di grasso nei muscoli.

Controversie

Quando si parla di corpo umano non è mai "tutto bianco o tutto nero": come in qualsiasi cosa è una questione di equilibrio.

Mentre in una certa situazione attivare una sirtuina può fornire beneficio, in un’altra potrebbe essere opportuno inibirla.

Longevità

Le sirtuine sono coinvolte nei processi metabolici che ritardano l’invecchiamento e aumentano la durata della vita.

Ad esempio, i topi geneticamente privati di SIRT6 mostrano molti segni di invecchiamento precoce. Al contrario, i topi maschi che sovraesprimono SIRT6 hanno una durata della vita significativamente più lunga rispetto ai loro omologhi selvatici ^{21, 22, 23, 24}.

La sovra espressione di SIRT6 abbassa anche i livelli di colesterolo LDL e trigliceridi a bassa densità e migliora la tolleranza al glucosio ^{23, 24}.

Il livello di SIRT1 diminuisce nel fegato con l’età, probabilmente a causa della minore disponibilità di NAD+, mentre si verifica un simultaneo aumento dell’accumulo di danni al DNA ²⁵.

SIRT3 è l’unica sirtuina per la quale esistono prove che possa influenzare la longevità negli esseri umani. È stato dimostrato che un certo polimorfismo nel gene SIRT3 può essere riscontrato più spesso nelle persone longeve ^{26, 27}. Tuttavia, gli studi su altre popolazioni più ampie non hanno confermato questi risultati ^{28, 29}.

Cancro

Le sirtuine possono avere effetti sia inibitori che promotori sul cancro.

Ad esempio, in molti tipi di cancro l’espressione di Sirt1 è aumentata e livelli più elevati sono stati associati a metastasi e prognosi infausta. Tuttavia, è stato anche dimostrato che Sirt1 può avere proprietà di soppressione del tumore e in alcuni casi è stato segnalato anche un doppio ruolo per lo stesso tipo di cancro ²⁰.

Probabilmente l’estensione della durata della vita delle cellule e l’aumentata riparazione del DNA indotte dalla SIRT 1 possono avere lo svantaggio di aumentare la crescita del tumore e le metastasi.

Di conseguenza, in diversi tipi di cancro, l’abbattimento di SIRT1 sensibilizza le cellule tumorali alle radiazioni e alle chemioterapie ^{30, 31}.

Fertilità e Obesità

In generale, i livelli di SIRT1 circolante tendono a ridursi all’aumentare della massa grassa, della leptina e della resistenza all’insulina, mentre tendono ad aumentare in parallelo all’adiponectina (un ormone “anti-obesità”) ^{66, 67}.

Diversi studi suggeriscono un’associazione tra il dilagare dell’obesità e gli aumentati tassi di infertilità maschile.

Una revisione ha cercato di spiegare tale associazione attraverso i cambiamenti nell’attività delle sirtuine indotti dall’obesità. Dall’analisi della letteratura è emerso che ⁴²:

• secondo uno studio, il tessuto adiposo di partecipanti in sovrappeso e obesi mostra un’espressione significativamente ridotta di SIRT1, SIRT3 e SIRT6 rispetto ai soggetti con peso normale;
• diverse sirtuine, in particolare SIRT1, contribuiscono all’attività testicolare e a un’adeguata sintesi di spermatozoi; altre sirtuine, migliorando la funzione mitocondriale e l’integrità genomica, sono importanti per l’attività degli spermatozoi e la loro capacità fecondante;
• evidenze preliminari suggeriscono un ruolo positivo del resveratrolo nel migliorare la fertilità maschile; inoltre, è stato studiato come mezzo per ridurre l’adipogenesi attraverso l’attivazione di SIRT1;
• l’attività delle sirtuine è promossa dalla restrizione calorica e all’esercizio fisico.

Come Attivarle

Un numero crescente di prove indica che le sirtuine possono essere attivate farmacologicamente o mediante lo stile di vita, aiutando in questo modo a prevenire e a trattare diverse malattie.

Le molecole che attivano le sirtuine negli esseri umani possono quindi fornire ampi benefici per la salute, con potenti attività antinfiammatorie, cardioprotettive, neuroprotettive e antitumorali ³².

Stile di Vita

Si ritiene che le sirtuine siano la ragione principale per cui la restrizione calorica e l’esercizio fisico migliorano la salute ^{33, 34, 35}.

Restrizione calorica

Tra i diversi approcci di ricerca e interventi anti-aging, la riduzione dell’assunzione calorica rimane la via più accreditata.

In effetti, studi in numerose specie (lieviti, elminti, mammiferi) hanno mostrato che la restrizione calorica può ridurre l’incidenza e rallentare l’insorgenza di patologie legate all’età (malattie cardiovascolari e neurodegenerative), migliorare la resistenza allo stress, decelerare il declino funzionale e aumentare la durata della vita.

In effetti, nei mammiferi queste sirtuine sono indotte dalla restrizione calorica e dall’esercizio fisico e la loro ablazione genetica annulla molti dei benefici per la salute e la longevità forniti da questi interventi ¹⁹.

Al contrario, la sovraespressione di SIRT1 o SIRT6 nei topi imita molti degli effetti fisiologici della restrizione calorica e dell’esercizio, ed estende la durata della salute e della vita.

Una strategia promettente, potenzialmente utile per gli esseri umani e alternativa alla restrizione calorica costante, sembra essere il digiuno intermittente.

In uno studio RCT su 48 adulti sani (24 donne e 24 uomini di età compresa tra 55 e 65 anni), l’integrazione di resveratrolo (500 mg/giorno) e la restrizione energetica (dieta da 1.000 kcal/giorno)  si sono rivelati ugualmente efficaci nell’aumentare i livelli di SIRT1 circolante dopo 30 giorni di intervento ^19a.

Polifenoli

Un numero crescente di rapporti suggerisce che i polifenoli del cibo (ad esempio, resveratrolo, quercetina, cianidine e catechine) sono in grado di attivare o silenziare geni specifici (influenza epigenetica) ³⁶.

I loro benefici per la salute sembrano mediati anche dalla capacità di stimolare specifiche sirtuine.

È stato ad esempio dimostrato che il resveratrolo (presente tra l’altro nel vino rosso e nelle bucce dell’uva), aumenta l’affinità di SIRT1 per i substrati peptidici acetilati ³⁷.

Nonostante le molte criticità, diversi studi clinici hanno mostrato risultati incoraggianti per il resveratrolo: ridotto stress ossidativo e infiammazione; miglioramento della funzione cardiovascolare; funzione cognitiva potenziata; inibizione della crescita cancerosa; diminuzione della resistenza all’insulina nei pazienti diabetici; e migliori profili metabolici per gli individui obesi e anziani ³⁸.

Nel 2003, il team di Sinclair ha descritto 18 molecole derivate da piante in grado di attivare le sirtuine nei lieviti e ne ha studiato gli effetti su SIRT1. I flavoni quercetina e fisetina, gli stilbeni piceatannolo e resveratrolo e il calcone buteina stimolavano SIRT1 da 5 a 13 volte ³⁹.

Ad esempio, il resveratrolo ha aumentato l’espressione dei geni che codificano per antiossidanti e fattori anti-invecchiamento (SIRT1 e SIRT3) nei pazienti con morbo di Alzheimer ⁷⁹.

Altri polifenoli, in particolare la quercetina e la luteolina, hanno dimostrato di aumentare l’attività di deacetilazione di SIRT6 ad alte concentrazioni, inibendo anche l’attività di deacetilazione a basse concentrazioni ⁴⁰.

Secondo un altro studio gli attivatori più importanti di SIRT6 tra i flavonoidi erano le antocianidine, il pigmento vegetale universale responsabile del colore rosso, viola e blu in molti frutti (come i frutti di bosco), verdure e fiori. Il più potente attivatore di SIRT6 era la cianidina ⁴¹.

Infine, il kaempferolo innesca effetti antinfiammatori e antiossidanti attraverso l’induzione di SIRT1 ⁴³.

Curcumina

La curcumina influenza principalmente SIRT1 e SIRT3, ma la sua attività è ampia e sono interessati molti percorsi in diverse cellule ⁴³.

In uno studio clinico RCT su pazienti con sindrome dell’ovaio policistico, la somministrazione di curcumina ha prodotto una riduzione dei marcatori dello stress ossidativo e un aumento non significativo dell’espressione genica di SIRT1 e dell’attività dell’enzima SOD ⁴⁴.

Simili risultati positivi sono stati osservati nei linfociti isolati da soggetti con BPCO, dove la curcumina ha aumentato l’espressione di SIRT1 ⁴⁴. 

Ulteriori conferme sono state trovate negli animali, dove topi femmine trattati con curcumina hanno mostrato un’espressione elevata di SIRT1 e SIRT3, associata a un miglioramento del numero di follicoli, della maturazione degli ovociti, della fecondazione, dello sviluppo dell’embrione e di una diminuzione dello stress ossidativo ⁴⁵.

Berberina

La berberina ha un ampio spettro di effetti e un impatto significativo sulle vie di segnalazione SIRT1 ⁴³.

In uno studio su ratti che seguivano una dieta ricca di grassi con resistenza all’insulina indotta, è stato dimostrato l’effetto della berberina nell’attivazione di SIRT1 e AMPK, con effetti positivi sulla secrezione di insulina dalle cellule β ⁴⁹.

Selenio e Coenzima Q10

In uno studio RCT su anziani sani (età media 76 anni), 165 soggetti sono stati sottoposti a un trattamento combinato con 200 µg/die di selenio e 200 mg/giorno di coenzima Q10, mentre 161 hanno ricevuto un placebo. Dopo 4 anni di trattamento, i livelli di SIRT1 sono aumentati del 73% nel primo gruppo, mentre si sono ridotti del 29% nel gruppo placebo ⁵⁰.

Inoltre, i soggetti morti per causa cardiovascolare durante un follow-up di 10 anni (25 tra i soggetti trattati e 52 nel gruppo placebo) mostravano concentrazioni di SIRT1 al basale significativamente più basse rispetto ai sopravvissuti.

L’integrazione di selenio (200 µg/die per 10 settimane) ha inoltre indotto una significativa diminuzione della risposta infiammatoria del colon mediante un aumento significativo dell’espressione del gene SIRT1. Tale effetto è stato osservato in uno studio su 100 pazienti con colite ulcerosa attiva da lieve a moderata ⁵⁰.

Esercizio Fisico

Poiché l’esercizio fisico regolare esercita un impatto positivo sulla salute in molti modi, non dovrebbe sorprendere che abbia dimostrato di avere un effetto positivo sui livelli di sirtuine.

L’attività fisica moderatamente intensa, ad esempio, induce l’attività di SIRT-1.

Nel muscolo scheletrico umano di adulti giovani e anziani, l’esercizio fisico ha infatti aumentato la SIRT-1 e ha inibito la sarcopenia legata all’età (atrofia muscolare), la degenerazione nervosa e il danno dei radicali liberi ¹³.

Secondo una meta-analisi di 34 studi, un singolo esercizio ad alta intensità o a digiuno aumenta immediatamente l’espressione del gene SIRT1 nel muscolo scheletrico. L’effetto dell’esercizio ad alta intensità sarebbe relativamente piccolo, mentre l’effetto osservato nell’esercizio a digiuno sembra essere maggiore ⁵⁰.

Inoltre, l’allenamento fisico in generale, o l’allenamento contro resistenza (ad es. con macchinari o pesi liberi) da solo, ha un grande effetto nell’aumentare i livelli di SIRT1 nel sangue a riposo.

Farmaci

Negli ultimi anni, sono stati identificati diversi composti di attivazione della sirtuina simili a farmaci (STAC) e sono stati sottoposti a studi clinici.

Gli sforzi iniziali hanno prodotto una serie di potenti inibitori di SIRT2 e attivatori di SIRT1 che sono stati sottoposti ai primi studi clinici.

In generale, c’è ancora molta strada da compiere.

Tuttavia, i promettenti dati clinici ottenuti nella sperimentazione di "SRT2104" nella psoriasi e nella sindrome metabolica sostengono fortemente la continua ricerca e sviluppo di nuovi attivatori/inibitori di specifiche sirtuine ¹⁹.