Fattori di Crescita | Cosa Sono | A Cosa Servono | Pelle, Benefici

Cosa Sono

I fattori di crescita sono proteine utilizzate per lo scambio di informazioni tra le cellule.

Come possiamo intuire dal loro nome, i fattori di crescita vengono utilizzati per stimolare altre cellule a dividersi e moltiplicarsi.

Vengono prodotti da quasi tutte le cellule del corpo e svolgono un ruolo chiave nella regolazione di numerosi processi fisiologici.

In medicina, l’utilizzo dei fattori di crescita ha un’enorme potenzialità. Pensiamo ad esempio alla possibilità di sfruttarli per rigenerare le cellule del cervello dopo un ictus o quelle cardiache dopo un infarto, o per creare nuovi organi e tessuti in laboratorio.

Anche la cosmesi e la dermatologia guardano con interesse ai fattori di crescita, per migliorare la bellezza e la salute della pelle tramite la loro applicazione topica o parenterale (per iniezione).

Specifici fattori di crescita possono ad esempio favorire la riparazione della pelle danneggiata a causa dell’invecchiamento o di fattori ambientali, e promuovere la formazione di collagene ed elastina per fornire maggiore compattezza ed elasticità.

A Cosa Servono

Significato Biologico

I fattori di crescita regolano la proliferazione, la crescita e la differenziazione cellulare ¹.

Queste molecole agiscono legandosi alle rispettive cellule bersaglio tramite specifici recettori, situati sulla superficie delle cellule "target".

Il legame è specifico e scatena nella cellula bersaglio una catena di eventi che ne orientano le attività.

Diversi fattori di crescita, come il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita epidermico (EGF) e il fattore di crescita nervoso (NGF), svolgono un ruolo chiave nelle lesioni cerebrali o del midollo spinale e nelle lesioni acute degli organi. 

Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) aumenta invece la permeabilità vascolare, e induce la formazione di nuovi vasi sanguigni, con enormi potenzialità nel trattamento della cardiopatia ischemica.

Come Agiscono

Dopo essere stati secreti nell’ambiente extracellulare, i fattori di crescita possono agire sulla stessa cellula che li ha prodotti (azione autocrina), sulle cellule vicine (azione paracrina) oppure a distanza.

Indipendentemente dalla cellula su cui agiscono, i meccanismi biologici sono i seguenti:

• una cellula “segnalante” produce il fattore di crescita.
• Il fattore di crescita viene secreto all’esterno della cellula e viaggia nell’organismo finché non trova il suo "destinatario" (cellula bersaglio); va notato che ogni fattore di crescita ha le proprie cellule target e media funzioni specifiche.
• Il fattore di crescita si lega a uno specifico recettore che si trova sulla membrana della cellula bersaglio (meccanismo a "chiave e serratura").
• Attraverso il legame con il recettore, il fattore di crescita trasmette l’informazione alla cellula bersaglio.
• La cellula bersaglio riceve l’ordine impartito dal fattore di crescita e lo esegue. L’esecuzione dell’ordine, a seconda dei casi, può ad esempio comportare:
  • Regolazione dell’espressione genica con produzione di proteine specifiche;
  • Moltiplicazione cellulare (proliferazione);
  • Inibizione del processo di morte cellulare programmata (attività anti-apoptotica);
  • Migrazione cellulare;
  • Modulazione dell’adesione tra cellula e cellula e tra cellula e matrice extracellulare;
  • Riorganizzazione del citoscheletro con conseguente cambio di morfologia;
  • Trasformazione in un altro tipo cellulare (differenziazione).

Alcuni Esempi per Capire

Molti fattori di crescita sono coinvolti nella guarigione delle ferite, sia di natura cronica che acuta.

Ad esempio, in seguito a una ferita, le piastrine producono e secernono una proteina, detta fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF).

Grazie alle sue proprietà chemiotattiche, il PDGF richiama cellule come i macrofagi che, con la loro attività fagocitica, eliminano le cellule morte venutesi ad accumulare a livello della ferita.

Allo stesso tempo, questa proteina raggiunge le cellule della pelle (fibroblasti), si lega a specifici recettori e le stimola a dividersi e a contribuire al rimarginarsi della ferita.

Altri fattori di crescita sono le interleuchine, sostanze prodotte da un tipo di globuli bianchi del sangue, che stimolano la divisione cellulare di altre cellule importanti per le difese immunitarie dell’organismo ^{2, 3, 4, 5}.

Le cellule tumorali hanno spesso un’attività proliferativa anomala. A causa di mutazioni genetiche, queste cellule possono produrre da sole i propri fattori di crescita o non avere più bisogno di questi stimoli per proliferare in maniera incontrollata.

Ruolo nella Pelle

Molti fattori di crescita svolgono un ruolo essenziale nel mantenere la struttura e la funzione della pelle.

Queste molecole sono secrete da tutti i tipi di cellule dell’epidermide e del derma, inclusi cheratinociti, fibroblasti e melanociti.

Quando queste proteine di segnalazione si legano a specifici recettori sulla superficie cellulare, possono inviare comandi per replicarsi, rinnovarsi e ringiovanire.

È stato scoperto che vari fattori di crescita e peptidi riducono la regolazione di vari percorsi infiammatori, migliorano la crescita cellulare, stimolano le cellule staminali, invertono la senescenza cellulare e facilitano il rinnovamento cellulare ^{6, 7, 8, 9, 10}.

Ad esempio, il fattore di crescita trasformante (TGF) stimola la produzione di collagene, mentre il fattore di crescita epidermico stimola la produzione di cellule della pelle.

Quando la pelle invecchia, le sue cellule producono meno fattori di crescita. Pertanto, fornire queste proteine dall’esterno tramite cosmetici o preparati iniettivi può aiutare a ridurre la comparsa di linee sottili, rughe e migliorare il tono e la consistenza della pelle.

Attualmente sono disponibili cosmetici contenenti fattori di crescita e altre proteine, che promettono di invertire i segni e i sintomi di:

• Invecchiamento cutaneo intrinseco, mediato dal processo di invecchiamento naturale;
• Invecchiamento cutaneo estrinseco, mediato da fattori ambientali.

Tuttavia, la scarsa mole di studi pubblicata e i noti problemi di assorbimento e stabilità di questi fattori di crescita sollevano dubbi sulla reale efficacia e sicurezza di questi cosmetici.

Quali Sono

I fattori di crescita e le citochine sono stati ampiamente studiati nella guarigione delle ferite cutanee ¹¹.

Il fattore di crescita epidermico (EGF) è uno dei primi fattori di crescita polipeptidici conosciuti e il membro fondatore della famiglia EGF-like. Questa classe di proteine ha caratteristiche strutturali e funzionali molto simili, promuove l’attività mitogenica e utilizza tipicamente gli stessi recettori per l’attivazione della risposta ¹².

L’EGF, insieme a molti altri fattori di crescita e citochine, influenza direttamente la biosintesi del collagene, dell’elastina e della matrice extracellulare (ECM), ma il loro legame e la loro segnalazione si riducono con l’età ^{13, 14, 15, 16, 17, 18, 19}.

Altri fattori di crescita noti per influenzare direttamente la biosintesi del collagene includono ¹¹:

• il fattore di crescita derivato dalle piastrine,
• il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF),
• il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β)
• il fattore stimolante le colonie di granulociti,
• il fattore di crescita dei cheratinociti,
• il fattore di crescita degli epatociti.

Alcuni fattori di crescita utilizzati nelle creme per la pelle ²⁰

Occorre notare che non esiste un unico fattore di crescita coinvolto nel ringiovanimento della pelle. Pertanto, il successo della riparazione della cute danneggiata e la sintesi del collagene richiedono il coinvolgimento equilibrato di fattori di crescita e citochine.

Come si Ottengono

I fattori di crescita esogeni usati per le pratiche mediche e i cosmetici possono essere di origine umana, animale (es. estratti dal colostro o dalla bava di lumaca), biotecnologica (da batteri ricombinanti) o prodotti sinteticamente ^{21, 22}.

I fattori di crescita umani vengono estratti da una varietà di fonti di cellule staminali e vengono propagati attraverso una linea cellulare (ad es. cellule epidermiche, prepuzio umano, cellule placentari ecc.).

Le cellule staminali di qualsiasi origine – pelle, grasso, midollo osseo, cordone ombelicale – possono infatti produrre fattori di crescita che danno origine a una varietà di diversi tipi di cellule nel corpo.

Verosimilmente, i fattori di crescita ideali per la pelle sono quelli prodotti dai fibroblasti.

In uno studio comparativo pubblicato nel 2017, i fattori di crescita dermici hanno superato i fattori di crescita derivati da altri tipi di cellule staminali umane, come le cellule adipose, nonché da fonti non umane, come lumache e piante ²³.

Alcuni cosmetici contengono una miscela di fattori di crescita e citochine ottenute come lisato di fibroblasti umani in coltura ^{24, 25, 26}.

Altri contengono terreno condizionato ottenuto dalla coltura di fibroblasti del prepuzio neonatale ^{27, 28}. Questa matrice include fattori di crescita e citochine che possono promuovere l’angiogenesi (VEGF e fattore di crescita degli epatociti), modulare l’infiammazione (IL-6 e IL-8) e migliorare la deposizione di matrice extra-cellulare (TGF-β1 e fattore di crescita derivato dalle piastrine AA) ^{28, 29, 27}.

Altri prodotti contengono il fattore di crescita EGF ricombinante prodotto nell’orzo ³⁰.

Efficacia

Diversi prodotti cosmetici destinati al ringiovanimento della pelle contengono fattori di crescita e citochine per promuovere la sintesi di collagene ed elastina ¹¹.

I primi studi clinici controllati hanno dimostrato che l’applicazione di creme per la pelle contenenti fattori di crescita ^{5, 29, 31, 32, 33, 14}:

• riduce la comparsa di linee sottili e rughe, come risultato della nuova sintesi di collagene e altri componenti della matrice extracellulare;
• Migliora l’aspetto delle macchie senili e uniforma la pigmentazione;
• Riduce la rugosità della pelle;
• Migliora la consistenza e l’elasticità della pelle;
• Migliora la levigatezza e la tenuta della pelle.

Ad esempio, l’uso di un siero viso arricchito con fattori di crescita autologhi (ottenuti dal sangue degli stessi pazienti), applicato sul viso una volta al giorno la sera, preferibilmente circa 30 minuti prima di coricarsi, per una durata totale di 5 mesi, ha prodotto miglioramenti di macchie, pori, rughe, consistenza, idratazione e pigmentazione della pelle a partire dal terzo mese di utilizzo ^11a.

Il problema dell’assorbimento cutaneo

Sebbene diversi studi suggeriscano che i fattori di crescita, applicati localmente, possono promuovere il ringiovanimento della pelle, la loro grande dimensione molecolare (generalmente > 15.000 Da) ne limita la capacità di assorbimento cutaneo ¹⁴.

Infatti, le molecole più grandi di 500 Da generalmente non possono penetrare facilmente nello strato corneo per raggiungere i cheratinociti vitali nello strato basale.

Il retinolo, ad esempio, ha un peso molecolare circa 22 volte inferiore a quello dell’EGF.

Una possibile via di ingresso per molecole più grandi come i fattori di crescita coinvolge i follicoli piliferi, le ghiandole sudoripare o la pelle compromessa, ad esempio dopo il microneedling o il laser resurfacing. Inoltre, potrebbe essere possibile migliorare la penetrazione dei fattori di crescita e delle citochine mediante modificazione chimica con molecole lipofile ³⁴.

Insieme alle grandi dimensioni che ostacolano la consegna, alcuni fattori di crescita hanno un’emivita breve che ne riduce la stabilità all’interno dei prodotti cosmetici ³⁵. La denaturazione dei peptidi insieme a complesse interazioni elettrostatiche e idrofobiche possono anche dar luogo alla loro aggregazione e perdita totale dell’utilità biologica.

L’integrità dei fattori di crescita può anche essere compromessa, soprattutto in condizioni di conservazione prolungata, da fluttuazioni di pH, temperatura o interazioni costituenti ³⁶.

Effetti Collaterali e Criticità

La maggior parte della ricerca sui fattori di crescita umani per la pelle ha esaminato gli effetti sulla guarigione delle ferite e l’uso a breve termine.

Molto rimane sconosciuto in questo momento, soprattutto per quanto riguarda il rischio o la stabilità a lungo termine, quando i fattori di crescita vengono utilizzati nei cosmetici e applicati sulla pelle. A tal proposito, mancano studi clinici ben controllati.

La stessa PRP, pur sfruttando la via iniettiva e avendo dimostrato di apportare qualche beneficio, è ben lontana dal produrre quei risultati "miracolosi" che ci si aspetterebbero per l’alto contenuto di fattori di crescita.

Le attuali preoccupazioni sull’utilizzo dei fattori di crescita per scopi cosmetici includono ²⁰:

• nei prodotti per la cura della pelle, i fattori di crescita verrebbero utilizzati ripetutamente e possibilmente per lunghi periodi.
• Se provocano una proliferazione eccessiva delle cellule, potrebbero causare il cancro o altri problemi di salute.
• Nel caso del TGF, che stimola la produzione di collagene, un eccesso può favorire la cicatrizzazione, perché le cicatrici sono il risultato di un’eccessiva produzione di collagene.
• Non è noto se i fattori di crescita contenuti nei cosmeceutici siano stabili, possano essere assorbiti adeguatamente o esercitino un risultato funzionalmente significativo per indurre il rimodellamento dermico e invertire il fotoinvecchiamento.