Senolitici | Cosa Sono? | Longevità, Salute, Dieta

Invecchiamento Cellulare

Il normale invecchiamento dell’organismo interessa inevitabilmente anche i circa 30 trilioni di cellule che lo costituiscono.

Le cellule invecchiate:

• riducono il proprio potenziale proliferativo;
• aumentano la resistenza alla morte cellulare (apoptosi), il cui compito è distruggere le cellule danneggiate;
• aumentano l’attività metabolica;
• assumono un caratteristico fenotipo secretorio (SASP), che alimenta lo stato pro-infiammatorio cronico dell’intero organismo.

Questa infiammazione cronica sistemica compromette la capacità rigenerativa delle cellule staminali e aumenta di conseguenza il rischio di sviluppare diverse patologie età-correlate.

Con l’invecchiamento, infatti, le cellule senescenti si accumulano in molti tessuti e nei siti di patologia in molteplici malattie croniche.

L’attuale ricerca in ambito anti-aging risulta quindi fortemente orientata verso la scoperta e l’impiego di molecole in grado di eliminare le cellule senescenti (senolitici) o quantomeno di ridurne il fenotipo secretorio (anti-SASP).

Fattori favorenti

La normale senescenza cellulare è correlata a ¹:

• segnali mitogeni persistenti (nel tempo, la normale proliferazione cellulare esaurisce il potenziale proliferativo delle cellule);
• accorciamento dei telomeri;
• danno al DNA;
• glicemia alta e glicazione proteica;
• aumento delle specie reattive dell’ossigeno (stress ossidativo);
• aggregazione proteica, favorita dall’iperglicemia e dallo stress ossidativo.

Questi eventi dipendono soprattutto da fattori interni all’organismo. Tuttavia, possono essere accelerati o rallentati da fattori ambientali (dieta, attività fisica, stress, inquinamento, fumo, esposizione solare ecc.).

SASP in Breve

SASP è l’acronimo di Senescence-Associated Secretory Phenotype (fenotipo secretorio associato alla senescenza).

Questo fenomeno biologico consiste nella secrezione elevata di fattori pro-infiammatori e pro-ossidanti da parte delle cellule invecchiate, e rappresenta la causa principale dei loro effetti dannosi.

Dal punto di vista biologico, lo SASP dovrebbe fungere da stimolo per prevenire la proliferazione delle cellule danneggiate e sollecitare la loro neutralizzazione immunitaria ².

Tuttavia, con l’età, l’evolversi disfunzionale del sistema immunitario favorisce l’accumulo di cellule senescenti.

Di fatto, quindi, lo SASP provoca un’infiammazione sterile (in assenza di infezioni) che può anche rafforzare e diffondere la senescenza a livello locale e sistemico ³:

• inibendo la funzione delle cellule staminali,
• interrompendo l’omeostasi dei tessuti per la ridotta rigenerazione cellulare,
• aumentando l’infiammazione cronica e lo stress ossidativo, che possono influenzare altre cellule e diffondere la senescenza a quelle vicine.

Si è visto ad esempio che il trapianto di un piccolo numero di cellule senescenti attorno alle articolazioni del ginocchio dei topi induce una condizione simile all’osteoporosi osservata negli anziani ⁴.

Cosa sono i Senolitici

Un senolitico (letteralmente "distruttore della senescenza") è una molecola, naturale o sintetica, in grado di indurre selettivamente la morte delle cellule invecchiate (inducendo una "apoptosi selettiva").

Grazie a queste proprietà, i senolitici possono migliorare la salute negli esseri umani ritardando, prevenendo, alleviando o invertendo le malattie legate all’età.

Un concetto simile è quello di “senostatico” o "senomorfo", che indica la capacità di arrestare la senescenza cellulare o cambiare il fenotipo secretorio delle cellule invecchiate.

Altre volte si usa il termine "senoterapico", per indicare la capacità dei senolitici di trattare positivamente le malattie legate all’età.

Gli agenti senolitici possono prendere di mira le cellule senescenti attraverso approcci genetici o farmacologici.

Benefici dei Senolitici

Tra le condizioni croniche trattate con successo dall’esaurimento delle cellule senescenti vi sarebbero ^{1, 5, 6}:

• fragilità (sindrome clinica legata all’età che può aumentare il rischio di cadute, disabilità, ospedalizzazione e morte negli anziani),
• cataratta,
• osteoporosi correlata all’età,
• degenerazione del disco vertebrale,
• perdita muscolare legata all’età,
• danni indotti dalle radiazioni,
• disfunzione cardiaca,
• disfunzione vascolare e calcificazione,
• fibrosi polmonare,
• steatosi epatica,
• sindrome metabolica,
• diabete,
• demenza.

Senolitici nella Dieta

Considerando gli stimoli pro-ossidanti e pro-infiammatori generati dalle cellule invecchiate, la ricerca sui senolitici si è rivolta verso sostanze naturali con azioni antiossidanti e antinfiammatorie.

Tra queste, si annoverano diversi polifenoli, da sempre studiati come molecole “anti-senescenza”.

Quercetina

La quercetina è un flavonolo (quindi appartiene alla famiglia dei flavonoidi e al più grande gruppo dei polifenoli).

Si trova in molti frutti, verdure, foglie, semi e cereali.

Capperi, cipolle rosse e cavoli sono alimenti comuni ricchi di quercetina.

Ha un sapore amaro e viene usata come ingrediente antiossidante e immunoprotettivo in integratori alimentari, bevande e alimenti.

Quercetina più Dasatinib

Il dasatinib è un farmaco usato per trattare alcuni casi di leucemia.

Mentre il dasatinib (D) e la quercetina (Q) da soli non hanno espletato attività senolitiche significative, la loro combinazione (D+Q) si è dimostrata molto attiva in questo senso ⁹.

L’associazione tra dasatinib e quercetina ha inoltre esteso la durata della salute e della vita nei topi anziani ⁷, migliorando la funzione cardiovascolare e la resistenza al tapis roulant, riducendo la fragilità, la disfunzione neurologica e la perdita ossea ⁹.

D+Q ha anche ridotto la calcificazione aortica dei topi aterosclerotici ¹⁰, migliorato la funzione polmonare in un modello murino di fibrosi polmonare idiopatica ¹¹, ridotto la steatosi epatica ¹² e prevenuto la perdita ossea correlata all’età ¹³.

In uno studio clinico, soggetti con fibrosi polmonare idiopatica (una malattia mortale causata dalla senescenza cellulare) hanno mostrato un miglioramento significativo della resistenza alla deambulazione, della velocità dell’andatura e di altre prestazioni fisiche.

Tali miglioramenti si sono registrati 5 giorni dopo 9 dosi di dasatinib (100 mg/giorno) e quercetina (1250 mg/giorno) somministrate nell’arco di 3 settimane ¹⁴.

In un altro studio, un ciclo breve (3 giorni) di senolitici D + Q (D: 100 mg/giorno; Q: 500 mg due volte al giorno) ha ridotto le cellule senescenti negli esseri umani con diabete mellito controllato e malattia renale cronica (fascia di età 55-79 anni) ¹⁵.

Fisetina

La fisetina è un flavonolo strutturalmente e funzionalmente correlato alla quercetina.

Può essere trovata in molte piante, dove funge da colorante giallo/ocra.

Le fonti alimentari di fisetina includono molti frutti e verdure, come fragole, mele, cachi, cipolle e cetrioli ¹⁶.

La fisetina ha attività sia senolitica che senomorfica, a seconda del tipo di cellula ^{17, 18}.

Ha dimostrato di prolungare la durata della salute e della vita dei topi e di inverte il danno tissutale quando somministrata ad animali anziani ⁸.

La fisetina, inoltre, riduce la senescenza nei primati non umani invecchiati e negli espianti di tessuto umano ⁸.

Luteolina e Curcumina

La luteolina è un altro flavonoide di colore giallo, che si ottiene dalla pianta guaderella (Reseda luteola).

Le fonti alimentari includono sedano, broccoli, carciofi, peperone verde, prezzemolo, timo, dente di leone, perilla, camomilla, carote, olio d’oliva, menta piperita, rosmarino, arance e origano ^{19, 20}.

La curcumina è una sostanza giallo brillante estratta dalle piante della specie Curcuma longa.

Viene usata come spezia, colorante alimentare e integratore ad azione antiossidante e antinfiammatoria.

Recenti screening sui flavonoidi hanno mostrato che fisetina, curcumina e luteolina esibiscono un’attività senoterapeutica più potente della quercetina. Tra questi, la fisetina sembra essere il senolitico più potente ⁸.

Piperlongumina

La piperlongumina è un alcaloide che abbonda nel frutto della pianta Piper longum, usato in modo simile al pepe nero come spezia e condimento.

La piperlongumina provoca l’uccisione selettiva delle cellule tumorali inibendo le proteine di risposta allo stress ossidativo, che sono importanti per la sopravvivenza delle cellule tumorali sotto livelli elevati di specie reattive dell’ossigeno (ROS) ²¹.

Sempre nel corso di studi preliminari, la piperlongumina ha dimostrato di poter uccidere preferenzialmente anche le cellule senescenti ¹⁷. Inoltre, diversi suoi derivati esibiscono un potenziale senolitico ²².

Restrizione Calorica

La restrizione calorica ha dimostrato di aumentare la durata della salute e della vita, diminuendo l’accumulo di cellule con fenotipo pro-infiammatorio ²³.

In genere, questa dieta prevede un taglio delle calorie del 20-40% rispetto al fabbisogno, senza tuttavia causare malnutrizione.

Pertanto, un adulto con un fabbisogno calorico di 2.000 Kcal/die dovrebbe assumere con la dieta tra 1.200 e 1.600 calorie (Kcal) al giorno.

I ricercatori hanno scoperto che le scimmie che hanno seguito una dieta ipocalorica (restrizione del 30% rispetto al fabbisogno) vivevano molto più a lungo di quelle che seguivano una dieta regolare ²⁴.

In uno studio, 6 mesi di restrizione calorica (-25% come obiettivo) hanno ridotto i livelli di insulina a digiuno e la temperatura corporea negli adulti in sovrappeso ²⁵.

Prolungando la restrizione per 24 mesi (-11,9% reale in media), si sono ottenuti miglioramenti nei biomarcatori legati all’invecchiamento senza influire negativamente sugli esiti psicologici o comportamentali ²⁶.

Un altro studio ha indicato che 12 settimane di restrizione calorica hanno migliorato la salute cardiometabolica negli adulti sedentari con obesità e di età maggiore di 65 anni ²⁷.

Cosmetici senolitici

I peptidi biologicamente attivi sono composti naturali o sintetici coinvolti in una varietà di azioni fisiologiche.

Alcuni di questi peptidi vengono sfruttati nei cosmetici, ad esempio per la capacità di stimolare la proliferazione cellulare e la sintesi di collagene, ridurre le macchie pigmentate, contrastare l’infiammazione, rilassare la muscolatura mimica facciale o migliorare le funzioni della barriera cutanea.

Alcuni peptidi bioattivi mostrano proprietà senomorfe, contribendo a rallentare la senescenza cellulare o a cambiare il fenotipo secretorio delle cellule cutanee invecchiate.

Uno di questi peptidi è l’OS-01 (Peptide 14), che nei modelli di pelle in vivo e nella pelle ex vivo ha dimostrato di ³⁰:

• ridurre l’età di metilazione del DNA della pelle prevenendo la progressione della senescenza cellulare,
• migliorare la riparazione del DNA,
• ridurree l’espressione genica associata a SASP (fenotipo secretorio associato alla senescenza)

Alcuni studi clinici preliminari hanno confermato il potenziale beneficio dell’applicazione topica di OS-01 nell’attenuare i segni visibili dell’invecchiamento cutaneo ^{31, 32}.

In un altro studio clinico, la "semplice" associazione di niacinamide e acido ialuronico in una formula cosmetica applicata per 2 mesi ha ³³:

• aumentato la sintesi di collagene e glicosaminoglicani;
• migliorato linee sottili, rughe, luminosità, levigatezza, omogeneità e tonicità;
• mostrato un probabile effetto senomorfico, in quanto si è verificata una diminuzione di molti geni associati a SASP.

Farmaci Senolitici

Sebbene non siano al centro di questa recensione, diversi farmaci senomorfici/senostatici hanno potenziali applicazioni cliniche.

La rapamicina, un immunosoppressore, diminuisce il SASP e mantiene l’arresto del ciclo cellulare ma non uccide le cellule senescenti ²⁸.

Inoltre, la metformina, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2, limita l’attivazione di NF-κB, riducendo così il SASP ²⁹.

La seguente tabella riassume i senoterapici riportati fino alla pubblicazione dello studio (2021) ².