Calcitriolo | Cos’è | Funzioni | Uso come Farmaco 19 Feb 2022 | In X115

Che Cos’è

Il calcitriolo è la forma attiva della vitamina D.

Nel corpo umano, il calcitriolo agisce come un ormone, aumentando l’assorbimento di calcio nell’intestino e regolando molte funzioni corporee, come le difese immunitarie e l’infiammazione.

Assunto come farmaco, il calcitriolo si usa nel trattamento dell’ipocalcemia e dell’osteoporosi, nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da corticosteroidi, nelle gravi malattie renali e nell’ipoparatiroidismo con ipocalcemia 1.

Come viene Prodotto

Il corpo umano ricava la vitamina D dagli alimenti. Inoltre, la sintetizza autonomamente nella pelle quando si espone alla luce solare.

Tuttavia, prima di diventare biologicamente attive, queste forme di vitamina D devono subire due fasi di conversione 2, 3.

  1. Innanzitutto, vengono convertite in calcidiolo [25(OH)D o 25 idrossi-vitamina D] nel fegato. Questa è la forma di conservazione della vitamina D e può essere dosata nel sangue per identificare eventuali carenze.
  2. In secondo luogo, la 25 idrossi-vitamina D viene convertita in calcitriolo [1,25(OH)2D o 1α,25-diidrossivitamina D], principalmente nei reni*.
    Il calcitriolo è la forma attiva della vitamina D che agisce come ormone steroideo.
Vitamina D Metabolismo

* Mentre in passato si riteneva che il calcitriolo fosse prodotto solamente nel rene, oggi sappiamo che molti tessuti extrarenali possono sintetizzarlo in piccole quantità 4, 5, 6.

Tra questi tessuti ricordiamo pelle, ghiandole paratiroidi, seno, colon, prostata, cellule del sistema immunitario e cellule ossee 7.

Importanza del Magnesio

Per la sintesi di calcitriolo è necessario che vi siano adeguati apporti di magnesio con la dieta 8.

Il magnesio abbonda nei cereali integrali e in alimenti come la frutta secca, il cacao, le carni (sia rosse che bianche), le verdure a foglia larga, i latticini e i legumi.

Il magnesio svolge un ruolo chiave nella sintesi e nel metabolismo della vitamina D 9, 8. Questo suggerisce la necessità di uno stato di magnesio adeguato per una risposta ottimale all’integrazione di vitamina D.

L’integrazione concomitante di calcitriolo e magnesio può anche ridurre la gravità di alcuni suoi possibili effetti collaterali 10.

In uno studio condotto su persone senza carenza manifesta di magnesio, l’integrazione del minerale ha aumentato i livelli di vitamina D nei soggetti carenti, mentre ha abbassato i livelli di vitamina D in quelli con livelli elevati di calcidiolo 11.

Ciò suggerisce l’importanza di questo minerale nell’ottimizzazione dello stato di vitamina D.

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Come Funziona

Come tutti gli ormoni, anche il calcitriolo agisce legandosi a specifici recettori.

In particolare, si lega al recettore della vitamina D (VDR o NR1I1), un fattore di trascrizione nucleare che si trova in quasi ogni singola cellula del corpo 12, 13.

Entrando nel nucleo, il calcitriolo si lega quindi al VDR e recluta un altro recettore nucleare noto come recettore dei retinoidi X (RXR).

Il complesso VDR/RXR lega piccole sequenze di DNA note come elementi di risposta alla vitamina D (VDRE) e avvia una cascata di interazioni molecolari che modulano la trascrizione di geni specifici.

Si innesca così una serie di eventi cellulari, con attivazione o disattivazione di geni che portano a cambiamenti nelle cellule.

Attraverso il legame al recettore della vitamina D (VDR), il calcitriolo può regolare l’espressione di centinaia di geni coinvolti nelle funzioni scheletriche e in altre funzioni biologiche 14.

Anche la 25(OH)D3, che in precedenza si considerava un semplice pro-ormone, è in grado di legarsi debolmente ai recettori VDR. Pertanto, esibisce proprietà regolatorie e antiproliferative geniche sinergiche con il calcitriolo 15.

È stato pertanto suggerito che la 25(OH)D3 a livelli molto elevati potrebbe imitare l’azione biologica del calcitriolo 16, 17.

Il calcitriolo, che è la forma più attiva di vitamina D [100 volte superiore alla vitamina D3
], ha un’emivita molto breve, di poche ore.

A Cosa Serve

La maggior parte degli effetti fisiologici della vitamina D nell’organismo sono legati all’attività del calcitriolo 18.

Dopo essere stato prodotto, il calcitriolo viene rilasciato nel circolo sanguigno e trasportato ai tessuti bersaglio.

Il calcitriolo è innanzitutto essenziale per l’utilizzo efficiente del calcio da parte dell’organismo.

All’interno delle cellule del tessuto osseo, il calcitriolo si lega al recettore VDR e in questo modo porta a cambiamenti nell’espressione genica che:

Il calcitriolo, inoltre:

Uso come Farmaco

Panoramica Generale

L’integrazione di vitamina D può essere effettuata sfruttando forme diverse di questa vitamina.

Forma di vitamina D Indicazioni
Vitamina D2 (ergocalciferolo)Forma di origine vegetale, indicata per vegani come integrazione generale di vitamina D. Potrebbe essere meno biodisponibile ed efficace rispetto alla D3 ma è comunque utile contro le carenze di vitamina D 19.
Vitamina D3 (colecalciferolo)Forma elettiva con la quale si effettua l’integrazione di vitamina D nella maggior parte delle persone.
Così come la vitamina D2, anche il colecalciferolo dev’essere convertito in forme biologicamente attive nel fegato e nei reni.
25-idrossivitamina D (calcifediolo)Rappresenta la forma prevalente di vitamina D nel sangue ed è il prodotto dell’attivazione epatica di D2 e D3.
Può essere prescritta nei pazienti che assumono farmaci anticonvulsivanti, in quelli con malattie del fegato croniche, nei soggetti caratterizzati da malassorbimento e anche in quelli con insufficienza renale cronica.
1α,25-diidrossivitamina D (calcitriolo)Rappresenta la forma attiva della vitamina D.
Può essere prescritta nei pazienti con malattie renali croniche, dialisi o grave ipoparatiroidismo e come terapia di attacco anche nei casi di osteoporosi severa.
Topicamente, si usa contro la psoriasi.
AlfacalcidioloPrecursore sintetico del calcitriolo con analoghe indicazioni.

Calcitriolo come Farmaco

La sintesi di calcitriolo richiede un’adeguata funzionalità dei reni.

Di conseguenza, il calcitriolo viene usato come farmaco in pazienti con gravi malattie renali, che non riescono a produrlo in quantità adeguate.

Nelle persone sane non vi sono particolari vantaggi nell’assumere calcitriolo rispetto alla vitamina D3. Quest’ultima è anche più sicura, in quanto ha un minor rischio di tossicità (ipercalcemia e ipercalciuria) rispetto al calcitriolo e all’alfacalcidiolo 20.

Si ritiene comunque che, in situazioni di emergenza, la maggiore efficacia e rapidità d’azione del calcitriolo possa fornire dei vantaggi.

Il calcitriolo viene ad esempio usato per prevenire e trattare alcuni problemi nell’omeostasi del calcio e del fosforo, che possono verificarsi con la dialisi renale a lungo termine o l’ipoparatiroidismo.

Il calcitriolo viene prescritto per il trattamento dell’ipocalcemia, dell’osteoporosi e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da corticosteroidi.
Il calcitriolo sistemico è indicato dalla FDA per controllare l’ipocalcemia nei pazienti in dialisi renale cronica, l’iperparatiroidismo secondario in quelli con malattia renale cronica non ancora in dialisi e l’ipocalcemia nei pazienti con ipoparatiroidismo e pseudoipoparatiroidismo 21.

Uso negli Anziani e nell’Osteoporosi

La ridotta sintesi del calcitriolo da parte del rene invecchiato deriva sia da una progressiva riduzione della capacità si sintesi (l’enzima 1-alfa-idrossilasi renale rispondere meno al paratormone), sia da una diminuzione correlata all’età del precursore 25-idrossivitamina D 25.

Sia il calcitriolo che l’alfacalcidiolo (un suo precursore sintetico) sono stati proposti come potenziali terapie per l’osteoporosi, soprattutto nell’anziano 22, 23.

Gli effetti riportati sono eterogenei sia sulla densità ossea che sui tassi di frattura, con alcuni studi che mostrano un beneficio significativo e altri nessun effetto sul rischio di frattura 24.

In ogni caso, i pazienti osteoporotici con osteomalacia conclamata potrebbero beneficiare di un trattamento iniziale con calcitriolo prima della fase di mantenimento con vitamina D3 26.

Uso nella Psoriasi

A livello topico, il calcitriolo inibisce significativamente la proliferazione dei cheratinociti epidermici e dei linfociti T, inducendo l’apoptosi, nonché inibendo l’espressione genica delle chemochine e delle proteine epidermiche coinvolte nella psoriasi 27.

Nel 2009, la FDA ha approvato l’unguento topico al calcitriolo per la gestione della psoriasi a placche da lieve a moderata 28.

Dosi e Avvertenze

Il calcitriolo può essere somministrato per via endovenosa attraverso un catetere, oppure per via orale e ancora per via topica solo per uso esterno.

Somministrazione orale e sistemica

L‘ipercalcemia è la reazione avversa più comune. Viene infatti riportata in almeno 1/3 dei pazienti che assumono calcitriolo sistemico. I primi segni di ipercalcemia comprendono affaticamento, debolezza, nausea, vomito, dolore addominale, costipazione, diarrea, vertigini, tinnito, atassia, artralgia e irritabilità 30.

I segni tardivi di ipercalcemia comprendono poliuria, polidipsia, aritmie cardiache, disturbi sensoriali, apatia, nefrocalcinosi, infezioni del tratto urinario e ipertensione.

Per questi motivi, il trattamento con calcitriolo richiede il monitoraggio del calcio sierico e urinario.

È probabile che il concomitante uso di integratori di calcio aumenti il rischio di tossicità e riduca la dose di calcitriolo tollerata.

Le capsule e le soluzioni orali di calcitriolo possono essere assunte con o senza pasti, ma devono essere protette dall’esposizione prolungata alla luce.

Per quanto riguarda i dosaggi, occorre considerare che la finestra di efficacia è piuttosto stretta.

Infatti, mentre 0,4 μg/die assunti per via orale possono essere insufficienti per aumentare l’assorbimento del calcio in diversi pazienti, una dose di 0,5 μg/die è efficace in quasi tutti i soggetti. L’effetto sulla densità minerale ossea è visibile a dosi superiori a 0,43 μg/die 29.

L’ipercalcemia e la compromissione della funzionalità renale risultano rari con dosi fino a 0,5 μg/die, ma più frequenti con dosi più elevate (1-2 μg/die).

L’ipercalcemia cronica può portare a calcificazione dei tessuti molli, nefrocalcinosi e altre tossicità.

Somministrazione topica

L’applicazione topica viene eseguita applicando un film sottile sulla zona interessata con un leggero massaggio, facendo attenzione a non applicare l’unguento sul viso o sugli occhi.

Gli agenti fotosensibilizzanti e la luce solare UV possono aumentare il rischio di formazione di tumori cutanei se combinati con calcitriolo topico. Inoltre, l’unguento topico non dev’essere applicato sul viso e può causare irritazione della pelle.

Controindicazioni

L’assunzione di calcitriolo può essere controindicata, o dovrebbe avvenire a dosaggi inferiori, nei casi di:

I pazienti con insufficienza renale sono maggiormente suscettibili all’aumento del rischio di ipercalcemia indotto dalla vitamina D.

Per i pazienti con lesioni e ferite recenti, può verificarsi un aumento dei livelli di calcio anche con la somministrazione topica, a causa del maggiore assorbimento del calcitriolo.

Anche la gravidanza e l’allattamento al seno rappresentano controindicazioni alla somministrazione di calcitriolo.

Nei casi in cui il calcitriolo è necessario per le donne in gravidanza, è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di calcio. La gestazione è infatti associata ad alterazioni della produzione, del metabolismo e dell’escrezione di calcio 31.

Anche le madri che allattano devono essere attentamente monitorate per l’ipercalcemia dovuta al post-partum e per le potenziali alterazioni indotte dall’allattamento nel metabolismo del calcio 32.

Interazioni

Il calcitriolo può interagire pericolosamente con tutti i farmaci che tendono ad aumentare i livelli di calcio nel sangue.

Ad esempio, molti pazienti che traggono beneficio dal calcitriolo possono assumere anche diuretici tiazidici. In questi casi, le concentrazioni sieriche di calcio devono essere monitorate attentamente.

Anche i pazienti con insufficienza renale cronica che assumono antiacidi contenenti alluminio per l’iperfosfatemia devono essere monitorati attentamente, poiché il prodotto calcio-fosfato può influenzare i livelli sierici di calcio e fosfato.

Altri farmaci, come la fenitoina e il fenobarbital, accelerano il metabolismo sistemico del calcitriolo, mentre farmaci come il ketoconazolo possono inibire gli enzimi catabolici del calcitriolo e causare ipercalcemia non intenzionale.

Per un corretto uso del calcitriolo e per ulteriori informazioni, raccomandiamo di leggere attentamente il foglio illustrativo e, in caso di dubbi, rivolgersi al medico o al farmacista.

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